毋庸置疑，偶联药物已成为生物医药产业最热门的领域之一。其中，除发展最为迅猛的抗体偶联药物ADC外，还有一类正在冉冉升起的“后起之秀”—RDC，即放射性核素偶联药物（核素偶联药物）。与ADC类似，RDC的结构主要由介导靶向定位作用的抗体、多肽或小分子配体（Ligand）、连接子（Linker）、螯合物（Chelator）和放射性成像/治疗同位素（核素，radioisotope）构成。与之不同的是，RDC的载荷不再是毒性分子，而是放射性核素，利用不同的放射性核素，可以起到诊断或治疗疾病的不同功效。近年来，RDC领域融资、产品进展、合作交易、政策监管等方面动作频繁，产业热度逐步攀升，新入局者、新靶点、新核素的出现，让RDC成为创新药低迷市场中的一盏明灯。据中国原子能科学研究院的数据预测，到2030年，全球放射性药物市场规模预计将达到1193亿美元；而中国放射性药物市场规模预计在2025年将超过127亿元。然而，RDC研发火热的背后，也面临着诸多发展壁垒。靶点内卷、核素短缺、监管政策不成熟等成为阻碍RDC药物全面发展的关键难点。如何开发创新靶点促进产业良性发展，同时解决核素资源短缺、长期进口依赖的局面，进而打通RDC研发的上下游供应链，是目前行业关注的焦点。近日，笔者有幸邀请到速康制药创始人谢少峰博士，就RDC产业的发展趋势与未来等话题展开了交流，以下为采访正文。
谢少峰博士，中国速康制药（杭州）有限公司创始人兼CEO，厦门大学化学学士、美国康奈尔大学化学博士，国家领军创新人才，美国Sigma Xi 荣誉科学家协会终身会员。谢少峰博士曾任Spectrum Pharmaceutical、Thermo Fischer Scientific 分公司Dionex 的研发部主任，Teledyne-ISCO的SWIFT营运部总经理等管理岗位。主导或参与了数十个抗肿瘤新药和相关产品的研发、NDA申请和上市。上市产品中包括世界第一个FDA批准的放射免疫治疗核药单克隆抗体偶联泽瓦林90Y放射性免疫治疗药。
优势凸显，产业发展新机遇
近年来，RDC药物凭借其在疾病诊断和治疗上独特的优势，在全球范围内受到越来越多的关注，已成为生物医药行业最热门的研究方向之一。“RDC有两个与众不同的技术优势：其一，诊疗一体化；其二，体内精准靶向放疗，即业内人士所谓的‘治疗所看见的，看见所治疗了的’ (We treat what we see and see what we treat)”谢少峰博士介绍表示。RDC由“配体-连接子-载荷（螯合物+核素）”三部分组成，同一药物结构，在加载不同的核素后，既可用于诊断也可用于治疗。连接诊断核素后，利用分子影像监测诊断试剂及其靶点结合的位置，不仅可以确定患者是否呈现为该靶点阳性并找到其靶向（需要治疗）的肿瘤位置，以此筛选患者并预测该患者对放射性治疗的疗效，还可以监测RDC在体内的分布、代谢和排泄等，以确定个性化治疗RDC的给药剂量(Personalized dosing)；在不同时间进行一系列的成像，计算出各种代谢动力学参数来完成定量学(Dosimetry)，在保证药效的同时减少其潜在的血液和肾脏毒性。此外，同一药物结构加载治疗核素后，由于具备相同的靶向配体分子，该药物仍然会结合到上述诊断试剂结合的肿瘤靶点，发射对应的射线粒子，杀灭肿瘤细胞，达到治疗疾病的效果。此外，在完成诊断-治疗程序后，还可利用相应诊断试剂监测治疗效果和疾病进展情况，如此循环多次，达到减少、甚至完全消除病灶的功效。值得一提的是，在诊断-治疗一体化过程中，根据诊断结果，还可以针对性调整治疗药物剂量，达到个性化用药、精准化治疗的效果。“相同的载体、相同的靶向分子，诊断药物结合的地方，治疗药物同样也能结合，这种诊疗一体的优势是其他任何药物都不具备的”谢少峰博士介绍道。目前，癌症的治疗方式有3种，手术、化疗（药物治疗）和（外）放疗。手术可以将原发性肿瘤切除，弥漫的、转移的病灶则采用化疗（药物治疗）的方式治疗。由于放疗对人体副作用大，在杀死肿瘤细胞的同时会严重破坏人体机能，一般在前两种手段无法起作用的情况下才会采取放疗治疗。相较于体外普通放疗的无差别杀伤，RDC是一种结合靶向药物和放疗优势的内放疗，通过体内靶向放疗的方式，精准杀伤肿瘤细胞，对正常细胞的杀伤非常小。具体来说，RDC药物进入人体后，靶向系统将治疗核素递送到肿瘤部位，释放射线（α粒子或β粒子）精准杀伤肿瘤细胞。安全性方面，β粒子的射程为1-12 mm，α粒子的射程更短，仅几个细胞的射程范围；在有限的射程范围内，通过体内靶向的方式，在确保杀伤肿瘤细胞的同时极大的减小了对人体的伤害。基于以上优势，RDC领域近几年迎来了高速发展时期，加之诺华两款RDC药物—Lutathera和Pluvicto顺利上市，RDC研发市场热情高涨，融资、交易频繁，中国生物医药市场也不例外。据研发客统计，2021年来国内共有13笔核药融资事件，总融资额达到3.2亿美元。此外，2022年到2023年间，尽管资本市场遇冷，但国内多家领域内新公司完成了超亿元融资，其中先通医药超11亿元的融资成为2023年至今医药健康领域最大的一笔融资。在资本市场和产业研发的持续推动下，RDC名声大振。而对于RDC这类具有高研发壁垒的药物，在新兴赛道抢占先机，对于企业的研发实力、创新能力要求更高。专注RDC，源头创新建平台
位于杭州医药港小镇和达药谷4期的速康制药是一家专注于RDC药物研发和产业化的创新企业，其创始人团队拥有28年靶向核药临床开发经验。作为全球第一位拓展靶向核药新适应症的科学家，谢少峰博士领导了第一个靶向核药泽瓦林的药学、CMC、临床推广及迭代更新产品的相关开发工作。创立至今，速康制药引进多位海内外知名高校博士及博士后组成了优秀的管理及研发团队。速康制药现有两层研发中心约2600㎡，并计划扩展核素实验室，致力于靶向递送技术平台的开发。研发方向上，速康制药以RDC为主，小分子药物为辅。RDC领域在研药物适应症瞄准弥漫性大B淋巴瘤（DLBCL）和胰腺癌。小分子领域在研的2款前药活性分子为DNA交联剂，适应症为膀胱癌和翼状胬肉。此外，速康制药致力于开发不同类型靶向的RDC，即XRC。“X一方面代表多靶向，包括抗体、小分子、多肽等；另一方面也代表多功能。开发包容性更强的药物，患者的用药选择就更多”谢少峰博士介绍道。基于在靶向核药领域的积淀，速康制药研发团队潜心开发，创造性研发出3款技术平台：Tango-Med，多靶向血液瘤靶向核药开发平台；X -iMed，多靶向多功能实体瘤靶向核药开发平台，Pre-Tag技术，预靶向多靶核药和小分子药物开发平台。其中，Tango-Med 是多靶向协同平台技术，用于开发泽瓦林的迭代更新产品，利用最新的多靶向协同技术、定点定量偶联和千倍能级的α核素粒子，大大的提高药效和安全性，避免了一代产品泽瓦林的一些重大副作用。“其分子设计已获得美国淋巴瘤医学院院士及斯坦福核药教授的认可，并称之为靶向核药方面的突破性发明，有希望成为CAR-T、ADC、免疫疗法等复发患者的新的治疗方案”谢少峰博士介绍了他与国际核医药领域领军学者的相关交流内容。X -iMed平台也可称之为分子机器人，其集多靶向、多功能、智慧化等功能于一体。具体来说，该款分子机器人可通过多靶向、多功能分子的协调，自主完成“汇集-穿透-寻找-结合-杀伤”肿瘤细胞的全过程。“药物进入人体后可自动汇集到胰腺外部，穿透胰腺外壁，寻找癌细胞，与癌细胞结合同时杀伤癌细胞。这种具备靶向药功能的分子类似于智能化机器人，我们称之为分子机器人靶向核药”谢少峰博士解释道。Pre-Tag预靶向标记技术的开发则是为了解决药物靶向性低的行业难题。该技术通过预先标记肿瘤，再利用小分子药物或者RDC药物抓取标记物，以间接的方式更精准地“抓住”肿瘤细胞，在增加靶向性的同时杀伤肿瘤细胞。通过分步标记和抓取，Pre-Tag技术可降低药物毒副作用、加强肿瘤精准识别和降低药物脱靶率。
技术及平台的创新，将加速推动产业发展进程。目前，全球已获批上市9款RDC药物，在研管线数千条，靶点包括PSMA、SSTR、HER2、PD-L1、FAP、Claudin18.2等，理论上ADC药物可开发的靶点，RDC均可尝试。成像性核素方面， 包括氟[18F]、镓[68Ga]、铜[64Cu]、锆[89Zr]，铅[203Pb]等；治疗核素方面，已有药物集中在β粒子，如碘[131I]、镥[177Lu]、钇[90Y]，在研药物逐步趋向α粒子，涉及的核素包括锕[225Ac]、砹[211At]、铼[188Re] 、铅[212Pb]、铋[212Bi]等。“速康制药将以铅[203Pb]/ [212Pb]为主打诊断/治疗核素来配合公司的三个新药技术平台”谢少峰博士介绍道。
尽管靶向核药的发展前景令人期待，但基于RDC药物放射性的特点，其研发存在较高壁垒，整个领域也被视作有很多发掘空间的蓝海，在产业发展的过程中也将面临更大的挑战。迎难而上，高壁垒藏大机遇
偶联药物领域，研发难度大、生产工艺复杂是业界公认的壁垒，而对于RDC药物来说，还涉及到核素的获取、运输与监管等问题。相较于ADC领域的内卷，RDC仍处于早期阶段，其壁垒不仅体现在技术和药物设计层面，更多体现在全产业链的搭建上，包括核素供应、药物生产、运输、临床应用等方面。首先，核素原料短缺问题。一般情况下，反应堆辐照是制备核素最常用的方法，但困于反应堆的数量以及规模，当前国内核素仍严重依赖进口，稳定的供应链和合理的原料进口是国内核药行业的难点之一。针对这一“卡脖子”难题，速康制药打破行业壁垒，基于中国核矿以及核同位素资源优势自主开发212Pb的生产技术，实现核素自主生产。“中国的源头核素资源丰富，基于提取好的源头核素进行衰变，产生我们需要的核素原料，从而避开核原料进口受限问题”谢少峰博士介绍说。其次，核素半衰期短带来的药物运输、储存等问题。区别于其他药物，核药含有放射性核素，而核素的半衰期从几小时到十几天不等，这类药物在生产后需及时使用。因此，核药在临床上的应用，对物流运输以及存放条件都提出了更高的要求。解决这一棘手问题，一方面需加快物流运输速度，另一方面通过在各地区建设奶站，在当地完成核药生产的最后环节，从源头解决半衰期问题。“冷药可直接冻存，热药和核素212Pb的生产可以在当地进行，大大减少运输问题”谢少峰博士介绍道。第三，监管体系及政策问题。相对于普通药物，核药存在一定的辐射危害风险，但仍然在可控的安全范围内。目前，核药的监管严格按照核原料相关法规执行，即《放射性同位素与射线装置安全与防护条例》，而核药的大规模生产还需申请甲级辐射安全许可证。如此严格的监管及防护要求对于核药产业的约束过高，一定程度上造成了核药在市场生产、流通、应用的障碍。根据核药的实际特点，建立完善、健全的政策对于产业的发展助益良多。最后，对就诊医院条件的要求高以及患者对核药接受度的问题。由于放射性药物的衰变特性，常要在医院内设有核医学部门及相应医师，配备成像仪器以及RDC药物GMP生产合成及QC检测所需的场地和专业人员，因此对医院的要求很高。此外，很长一段时间以来，人们总是谈“核”色变。从专业角度来看，治疗性核素的安全度非常高。一方面α、β粒子射程短，剂量低，在此范围之外对其他细胞的影响微乎其微；另一方面，核药没有挥发性，不口服、不直接接触人体是完全无害的。作为一种新型医学手段，核药在肿瘤的临床诊疗过程中作用逐渐凸显。虽然面临诸多难题，但在以疗效为终极目标的前提下，科学家们也将在持续不断的研究中，攻克一个又一个难题；政府指导机构也将不断优化产业发展环境，健全产业链上下游，为新技术的发展提供推动力。在多方合力下，RDC赛道将迎来发展新机遇，为更多患者带来治疗新选择。“速”以至效，“康”达万家
产业的蓬勃发展，离不开专业人才的集聚。谈及选择靶向核药为主攻方向的原因，谢少峰博士感慨地表示：“一方面是专业使然，另一方面是我们速康团队的价值观使然——以人为本，创新为源，让世间再无绝症。对于速康来说，创新是原动力，造新药、攻绝症是目标。‘速’以至效，‘康’达万家，是目标也是使命”。源头创新抢占先发优势，差异化布局带来潜在新机遇。在核药这一高壁垒领域，速康制药通过差异化布局，包括技术、产品和适应症等方面，在避免低质竞争的同时，与众多企业错位发展，为企业的长远发展奠定了基础。在未来市场化方面，速康制药将采取强强联合的方式，包括原料药提供商、生产制造商、设备商等全产业链环节。“速康对于外部合作持非常开放的态度，尽快将药物推向市场，让患者获得新药、解决他们的难题，是我们的初衷”谢少峰博士补充道。小结：目前，国内靶向核药研发已获得资本和政策双重加持，各类核药研发如雨后春笋般涌现而出，国内核药研发的浪潮或许已经到达。对于研发企业而言，从RDC药物机制本身出发，探索更多创新靶点和未满足的适应症，同时提早布局产能建设，打通产品从生产、配送到应用的完整商业化供应链，未来将有机会在愈加激烈的竞争环境中打破壁垒、脱颖而出。声明:本文系药方舟转载内容，版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请与本网站留言联系，我们将在第一时间删除内容
