在癌症患者中，常常出现致病机制不明的肾损伤或肾功能不全，这种情况会影响体液排泄和体内毒素的清除，对机体健康带来严重危害。目前而言，癌症相关的肾功能失调的唯一治疗方案是透析。先前的研究认为，肿瘤患者的肾功能失调主要源于抗肿瘤药物的肾毒性 。然而，超过一半的实体瘤患者在确诊时或是治疗前就已经存在肾功能障碍。由此可推测，肿瘤相关的免疫或炎症反应可能是潜在的致病因素。然而，对于这些恶性肿瘤是否直接影响肾脏，以及其扰乱肾脏生理功能的机制，需要进行进一步的研究。2023 年 12 月 6 日，武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院医学研究院、泰康生命医学中心的宋威团队与武汉大学中南医院老年医学科的叶旭军团队在 Nature 上发文： A novel antidiuretic hormone governs tumour-induced renal dysfunction ，在肠道肿瘤细胞分泌物中鉴定到果蝇中第一例明确的抗利尿素—— F 亚型离子转运肽（ITPF），它会破坏果蝇的肾功能，导致严重的腹胀。与此同时，研究团队筛选出了两种药物 Fezolinetant 和 Pavinetant ，它们能够阻断这一通路，为治疗肿瘤引起的肾功能障碍奠定了理论基础。
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yki3SA 是一种诱导肠道癌的基因，作者通过对 yki3SA 肿瘤果蝇中 112 个上调的分泌蛋白进行 RNAi 筛选，发现果蝇中肠表达的 离子转运肽（ITP，Ion Trasnport Peptide）在肿瘤引起的腹胀和海藻糖增加中至关重要，能特异性的影响体液稳态，但不影响肿瘤的生长、脂质流失以及肌肉功能障碍。同时，研究还发现果蝇 NDN , RasV12 肠道肿瘤以及 lgl-/- ，RasV12 椎间盘肿瘤也通过分泌 ITP 来诱导体液潴（zhū）留。表明 ITP 在多种肿瘤中被分泌，引发体液的平衡失调。
▲ 肿瘤源性 ITP 导致腹胀和高血糖
在果蝇中，有五种不同 RNA 亚型的 ITP ，编码三种不同的 ATP 肽，作者为每种亚型开发了 RNAi 和过表达品系，最后鉴定得到肿瘤产生的 ITPF 是关键的功能亚型，直接导致体液潴留。并且，在没有肿瘤的对照组果蝇的脂肪或肌肉中异位表达 ITPF 也能显著诱导体液潴留以及海藻糖的增加。提示了 ITPF 是一种通用的激素，可诱导果蝇的体液潴留，并且这也是 果蝇中第一例明确的抗利尿素。在作用机制方面，作者发现 ITPF 对体液稳态的控制与马氏小管有关。ITPF 通过 靶向马氏小管的星状上皮细胞，激活 NOS-Gycβ100B-cGMP 级联，从而损害体液稳态。为探索果蝇中 ITPF 肽的受体，作者将目光聚焦在 cGMP 通路上游的 GPCR 上，使用单细胞 RNAseq 、生化实验和体内双表达系统 RNAi 验证，最终锁定了 ITPF 的受体 TkR99D 。星状细胞中 TkR99D 的敲低可以消除 ITPF 诱导的 cGMP 信号传导和马氏小管中的液体分泌，在 yki 3SA 肿瘤果蝇的星状细胞中也显著降低了腹胀、水/干质量比和海藻糖的增加。表明 在星状细胞中， TkR99D 作为响应肿瘤源性 ITPF 的受体，调节肾稳态。
▲ 星状细胞中通过 TkR99D 产生的肿瘤源性 ITPF 信号
在哺乳动物中，尽管暂未鉴定到 ITPF 的同源蛋白，但神经激肽受体例如 NK1R 、 NK2R 和 NK3R 与 TkR99D 表现出高度同源性。在小鼠和人中编码 NK3R 的基因 TACR3 在排泄系统重特异性表达，NK3R 在肾小管的近端和远端上皮细胞中表达。与 NK3R 拮抗剂 Fezolinetant 和 Pavinetant 一起孵育，可有效阻断分离的马氏小管星状细胞和 NK3R 过表达 HEK 293T 细胞中 ITPF 诱导的 cGMP 信号传导。
▲NK3R 抑制可减轻荷瘤小鼠的肾损伤
在多种小鼠恶性肿瘤模型中，包括 ApcMin/+ 肠道肿瘤模型、 LLC 肺癌模型、 MFC 胃癌模型、 HCT116 结直肠癌、B16 黑色素瘤和 PDX 胃癌模型的荷瘤小鼠都呈现不同程度的 Tacr3 mRNA 和 NK3R 蛋白量增加，以及肾损伤和排尿障碍。而腹腔注射 NK3R 抑制剂 Fezolinetant 或 Pavinetant 可以有效缓解恶性肿瘤诱发的肾损伤和排尿障碍。
综上，本研究鉴定到果蝇中的第一例抗利尿素 ITPF ，通过激活受体 TkR99D 及其下游的 NOS-cGMP 信号通路，介导肿瘤相关的肾损伤和排泄障碍。而多种小鼠恶性肿瘤中的肾损伤与排尿障碍也与 NK3R（TkR99D 同源物）有关。提示了我们 NK3R 可能是缓解哺乳动物肿瘤引起的肾功能障碍的一个重要靶点。截至目前，NK3R 抑制剂 Fezolinetant 已获 FDA 批准用于治疗更年期潮热，让我们一起期待下该药物在癌症治疗中的新进展吧~
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◆Fezolinetant
Fezolinetant 是一种神经激肽-3 受体拮抗剂，可用于更年期潮热的研究。
◆Pavinetant
Pavinetant 是一种小分子具有口服活性的和选择性的神经激肽-3 （NK3）受体拮抗剂，可用于治疗潮热和多囊卵巢综合征（PCOS），是治疗精神分裂症的潜在化合物。
好了，今天的 T 仔号文献列车即将到站。希望大家科研顺利哦，我们下次再见~
参考文献：
[1] Xu W, Li G, Chen Y, Ye X, Song W. A novel antidiuretic hormone governs tumour-induced renal dysfunction. Nature. Published online December 6, 2023. doi:10.1038/s41586-023-06833-8
