近日（12月4日），Merus的HER2/HER3双抗Zenocutuzumab获得FDA加速批准其上市，用于治疗神经调节蛋白1融合非小细胞肺癌 (NSCLC) /胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者，商品名为Bizengri。Zenocutuzumab是全球首个获批的HER3靶向药，也是FDA批准的首个针对NRG1+PDAC和NSCLC的新疗法。Zenocutuzumab是一种HER2/HER3双特异性抗体，可与表达在细胞表面（包括肿瘤细胞）的HER2和HER3的细胞外结构域结合，抑制HER2与HER3形成二聚体并阻止NRG1与HER3的结合。通过减少细胞增殖及PI3K-AKT-mTOR信号通路传导发挥作用。此外，Zenocutuzumab还能介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）作用。Zenocutuzumab的获批是基于一项多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验eNRGy，该项临床招募了晚期不可切除或转移性NRG1+PDAC/NRG1+NSCLC患者。在NRG1+PDAC（n=30）患者中，Zenocutuzumab的总缓解率为40%，缓解持续时间为3.7个月至16.6个月。NRG1+NSCLC患者（n=64）的总缓解率为33%，中位缓解持续时间为7.4个月。事实上，zenocutuzumab的上市申请此前因CMC问题遭到了FDA延期，在2024年11月5日，FDA将zenocutuzumab的PDUFA目标日期延长了3个月，至2025年2月4日，原来的PDUFA日期是2024年11月4日。不过，Merus应该是很快就解决了CMC方面的顾虑，使得FDA仍然还是在原PDUFA日期前完成了审查。HER3是HER家族成员，自1989年发现以来已超过30年。研究发现，HER3在多个癌种中呈现高表达，并且与肿瘤转移和疾病进展密切相关，是一个潜力肿瘤靶点。不过，由于其细胞内酪氨酸激酶活性极弱，HER3的成药性一直是个难题，靶向HER3单抗的开发基本上都以失败告终，这也为HER3靶向药的开发蒙上了一层阴影，但是随着ADC、双抗等新技术成熟，HER3的成药性已大大提高。事实上，如果审批顺利，抢先拿下首个HER3靶向药的应该是第一三共/默沙东的HER3-DXd。在2023年12月22日，FDA基于II期临床试验数据（HERTHENA-Lung01），受理了HER3-DXd的上市申请，并授予了优先审评，PDUFA日期定于2024年6月26日。不过因为第三方生产设施问题，FDA在这一天向第一三共/默沙东发出了完整回复函（CRL)，暂时拒绝批准上市。此外，在2024年6月17日，BioNTech/宜联生物HER3 ADC（YL202/BNT326）的部分I期临床试验遭到了FDA搁置，原因是担忧该药物在较高剂量下可能给受试者带来显著的风险。在2024年8月19日，YL202又获得了FDA的解除.
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