近日，美国Protara Therapeutics公司公布了其膀胱癌治疗试验的积极早期结果后，股价从3.54美元飙升至6.76美元，暴涨近 100%。Protara Therapeutics公司正在开发的主要项目是 在研细胞疗法TARA-002，这是一种化脓性链球菌冻干制剂，主要用于治疗膀胱癌。这种形式的细胞疗法已经成为使用卡介苗（BCG）治疗膀胱癌某些阶段的标准治疗方法。然而，由于全球需求不断增长，卡介苗多年来一直供不应求，这引发了人们对开发替代品的兴趣。该试验正在评估膀胱内 TARA-002（该公司的研究性细胞疗法）对卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin）的高危非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）原位癌或 CIS（± Ta/T1）患者的治疗效果。BCG)-无响应或 BCG-Naïve。BCG 暴露的完全缓解 (CR) 率在 6 个月时为 72% (13/18)，在任何时间为 70% (14/20)，其中 100% (9/9) 的患者在 3 至 6 个月内保持 CR几个月。试验仍在进行中，但首席执行官杰西·谢弗曼表示，这些结果令人鼓舞，随着试验范围的扩大，这些结果应该是积极的，迄今为止具有高响应率和良好的耐受性。这项开放标签的研究，被称为ADVANCED-2，招募了高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，这些患者未接受或对卡介苗（BCG）无反应，卡介苗是一种免疫疗法，用作该适应症的标准治疗。试验正在测试Protara的主要资产TARA-002，这是一种旨在激活肿瘤内的免疫细胞并产生促炎反应的细胞疗法。数据显示，在BCG暴露的患者中，有13名（72%）在六个月内经历了CR，这些发现在达拉斯举行的泌尿肿瘤学会年会上分享。当按BCG暴露对患者群体进行细分时，关键的BCG无反应患者群体在六个月内的CR率达到了100%（4/4），在任何时间点的CR率为80%（4/5）。该群体旨在成为注册性的，并与FDA针对特定患者群体的草案指南一致，据Protara称。在BCG初治患者的验证概念组中，六个月的CR率为64%（9/14），任何时间点的CR率为67%（10/15）。公司表示，没有患者因不良事件而中断治疗，也没有2级以上的与治疗相关的不良事件。总体而言，大多数不良事件为1级且短暂，根据这家总部位于纽约的生物技术公司，最常见的症状与典型的细菌免疫增强反应一致。泌尿美国研究副总裁、研究调查员Brian Mazzarella医学博士在公告中表示：“这些令人印象深刻的TARA-002结果在难以治疗的患者群体中显示出有意义的活性。TARA-002在BCG暴露中的活性，加上其易用性和对医生的低程序负担，使其成为NMIBC患者的一个令人兴奋的潜在治疗选择。”预计生物技术公司将在2025年中期报告试验的12个月数据，据Protara首席执行官Jesse Shefferman称。膀胱癌（NMIBC）是第五大常见癌症，通常影响70岁以上人群，更常见于男性，也是男性的第四大常见癌症。如能早期诊断，患者通常会对治疗作出良好反应，但复发率也较高。截止目前，全球仅批准三款可用于NMIBC患者的二线疗法，分别是默沙东的K药、Ferring Pharmaceuticals的Adstiladrin和ImmunityBio的N-803。2020年1月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，批准使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，俗称“K药”），治疗特定高风险非肌肉浸润性膀胱癌患者。近几年，以帕博利珠单抗为代表的PD-1免疫检查点抑制剂为晚期肿瘤治疗带来了革命性的变化，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。它已经获批治疗20多项适应症。KEYNOTE-057研究显示，帕博利珠单抗单药治疗取得了41%的完全缓解率，该数据对于没有资格接受或拒绝接受膀胱切除的难治性高危NMIBC患者来说非常令人鼓舞。2024年1月16日，Ferring Pharmaceuticals公司宣布Adstiladrin现已在美国全面上市，用于治疗伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌(CIS)的高危、卡介苗(BCG)无反应非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)成年患者。该药于2022年12月获得美国FDA批准，是FDA批准的首个也是唯一一个用于对标准治疗不再有反应的NMIBC成人患者的膀胱内基因疗法。2024年4月22日，ImmunityBio公司宣布，FDA已批准Anktiva（N-803）联合卡介苗（BCG），用于治疗卡介苗不响应的非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)，伴或不伴乳头状瘤患者。该药物预计将于 2024 年 5 月中旬在美国上市。Anktiva是一款白细胞介素15（IL-15）超级拮抗剂，有望成为超越免疫检查点抑制剂的下一代免疫疗法。行业媒体Evaluate预计，到2028年，这款免疫疗法的销售额可能达到近9亿美元。ImmunityBio公司执行主席黄馨祥和公司首席执行官Richard Adcock认为，Anktiva的优势在于能够诱导“持久性的完全缓解”。与此同时，几款已上市的组合药物还面临新锐药企的挑战。在2024年第一季度拔得欧美融资头筹的CG Oncology公司（融资额3.8亿美元）便是其中之一。该公司的溶瘤病毒疗法cretostimogene在大约四分之三接受治疗的患者中实现了完全缓解。2024年5月3日，CG Oncology公司报告称，在一项有105名可评估的NMIBC患者参加的后期试验中，cretostimogene（CG0070）的完全缓解率达到了75.2%。根据5月初在美国泌尿学会年会上报告的数据，在报告完全缓解的患者中，没有患者必须切除膀胱，29名患者保持完全缓解至少长达1年的时间，另有22名患者等待评估。没有患者报告3级或更高级别的不良事件。CG Oncology公司计划在2025年下半年向美国FDA提交新药申请。除本身疗效可观外，该公司还计划将CG0070与K药联用，提升持续性疗效，预计在今年晚些时候公布数据。2019年，乐普生物获得CG0070中国大陆、香港和澳门的开发和商业化权益，目前正在国内开展单药治疗NMIBC临床试验。在CG0070已获得FDA授予FTD及BTD以及临床不断取得突破性进展后，乐普生物在国内的桥接试验也将快速推进。Ferring公司的基因疗法Adstiladrin也是这一赛道的有力竞争对手。一项Ⅲ期试验显示，该基因疗法在3个月内促使51%的患者达到了完全缓解。在完全缓解者中，46%的患者在12个月时仍保持了无高级别复发。国内进展最快的则是亚虹医药的全球首个进入关键性/三期临床试验的NMIBC口服靶向治疗药物APL-1202。在该药物二线NMIBC适应症折戟后，目前正在开展APL-1202另外两项临床试验，分别为APL-1202单药治疗未经治疗的中、危NMIBC的三期临床试验（一线NMIBC适应症）以及APL-1202口服联合PD-1替雷利珠单抗作为MIBC新辅助治疗的二期临床试验。2024年1月28日，亚虹医药宣布，该公司在2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）上以快速口头报告摘要（摘要编号：632）的形式，首次发布了APL-1202口服联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）2期临床试验期中分析数据。NMIBC赛道已有“药王”默沙东的K药、Ferring Pharmaceuticals的Adstiladrin，以及ImmunityBio的N-803三款药物上市在前，新疗法能否取得不断突破，在竞争中分的一杯羹，我们拭目以待。
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