【关键词】仿制药；口服溶液剂；指导原则；解读

口服溶液剂是指原料药溶解于适宜溶剂中制成的口服用的澄清液体制剂^[1]。相对于口服固体制剂，口服溶液剂可避免咀嚼或用力吞咽，使用时可根据需要灵活调整剂量，因此有助于提高患者服药的依从性，特别是儿童、老年人等吞咽困难的人群。随着人口老龄化导致疾病种类和患者数量发生显著变化，以及儿童用药作为未被满足的临床需求得到国家与业界的重视，可以预见口服溶液剂具有广阔的市场前景。国家药品监督管理局药品审评中心( Center for Drug Evaluation，CDE) 网站公开数据显示，2020 年至 2024 年期间化学药品口服溶液剂申报上市的数量呈逐年增加趋势。国家药监局公布的化学仿制药参比制剂目录中，截至第八十五批，以通用名为口服溶液剂或备注剂型为口服溶液的已有83 个品种。为规范国内化学药品仿制药口服溶液剂研发思路，提升注册申报质量，CDE 组织起草了《化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则》^[2]( 以下简称“指导原则”) ，并于 2024 年 7 月 8日正式发布。本指导原则结合国内外通用的技术指南，针对化学药品仿制药口服溶液剂药学研究的相关要求进行了阐述。本文结合指导原则的起草背景与过程，对其中的相关内容进行解读，旨在为化学药品仿制药口服溶液剂的研发和评价提供参考。

本指导原则适用于已公布参比制剂的化学仿制药。因此，科学地选择参比制剂是开展化学药品仿制药口服溶液剂研发的首要工作。对于参比制剂尚未公布的品种，申请人应按照国家药监局公布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》对参比制剂进行遴选^[3]。

从剂型上考虑，本指导原则适用于《中国药典》2020 年版制剂通则 0123 中的口服溶液剂( 不含口服混悬剂、口服乳剂) ，也包括溶液型滴剂。对于《中国药典》2020 年版制剂通则中收录的化学药品糖浆剂( 制剂通则 0116) ，由于其处方工艺、质量和稳定性研究等与口服溶液剂存在相似之处，也可参考本指导原则进行研究开发。

从活性成分类型考虑，本指导原则所述口服溶液剂的活性成分一般为小分子化合物。而对于大分子化合物( 例如蛋白质络合物等) ，由于其结构复杂以及在溶液中的存在形式、释药甚至吸收机理等与小分子化合物可能存在差异，导致其处方工艺、质量控制等可能存在特殊性，需要视具体情况综合考虑。

早期批准上市的口服溶液剂的规格表述存在多种形式，近年来逐渐得到规范。2022 年，CDE 发布《化学药品及生物制品说明书通用格式及撰写指南》和《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则( 试行) 》^[4-5]，其中明确指出，药品的规格是指每一单位制剂中( 例如每支、每片等) 含有活性成分的标示量( 或效价) 、含量( %) 或装量。参照以上要求，本指导原则中明确，口服溶液剂的规格通常应以每单位制剂的体积及有效成分的含量标示，如××mL: ××mg，而不是以活性成分浓度表示( 如××mg·mL^－1) ，其主要目的是将每单位制剂的体积( 即装量) 作为规格的一部分进行明确，而不是作为包装规格。

化学药品仿制药口服溶液剂的开发应遵循质量源于设计的理念，既应符合化学药品口服制剂通用的技术要求，也应符合其独特的剂型研究要求。指导原则遵循 ICH Q8、Q9 理念，因此申请人在进行研发时应参考 ICH Q8、Q9。

建议在进行处方开发时，首先充分调研国内外相关文献资料，如参比制剂及同品种说明书、国内外监管机构审评报告或研究者发表的专利等，重点关注其中披露的辅料种类和用量信息。此外，还可采用专属性强的方法对参比制剂进行定量的逆向工程研究。综合文献调研和试验研究的结果，确定拟开发品种的辅料种类和用量。口服溶液剂常见的辅料有矫味剂、助溶剂、抑菌剂、抗氧剂、缓冲剂、pH 调节剂、着色剂等。

如果所用辅料为混合物，需明确其组成成分及各成分的含量范围，同时说明各成分用量的合理性。例如，为改善口感，处方中可添加香精类矫味剂，但由于香精多为混合物，其中所含的乙醇等可能会对儿童造成严重不良反应^[6]。另外，香精中常含有芳香醛类物质，此类物质含有致突变的警示结构。虽然香精在处方中用量较少，但当药物的剂量较大时，仍然存在醛类物质超过可接受摄入量的风险。因此，对于患者人群包含儿童的品种，建议参考CDE公布的相关指导原则^[6-7]等进行处方开发。

如果活性成分本身不具备充分的抑菌效力，则处方中通常需加入适宜的抑菌剂，以防止药品在生产、贮藏或者使用过程中受到微生物污染。抑菌剂的种类与用量可在参考参比制剂相关信息基础上，按照《中国药典》2020 年版( 四部) 通则抑菌效力检查法的要求进行筛选。由于国内外药典关于抑菌效力检查的方法和标准存在差异，需评估参比制剂处方的抑菌效力是否符合《中国药典》的要求。仿制制剂中抑菌剂的用量应符合《中国药典》2020 年版( 四部) 通则抑菌效力检查法的规定，并确保其可保障有效期内的质量，这一点希望引起业界高度关注。

辅料的标准通常不应低于现行版《中国药典》标准，如《中国药典》未收载，可以参考国外法定标准或食品等行业标准制定内控标准。此外，还需要关注辅料中存在的杂质可能引入的安全性问题或杂质对药物稳定性产生的影响。如美国食品药品监督管理局( FDA) 在 2023 年发布的行业指南^[8]，对甘油、丙二醇、麦芽糖醇液、山梨醇溶液等辅料中的二甘醇及乙二醇的测试及控制提出了要求。这份指南的背景是，自 2020 年 1 月至 2023 年 10 月，世界卫生组织共监测或记录了 21 起确实或疑似被高浓度二甘醇和乙二醇污染的儿童非处方糖浆事件，造成了至少 5 个国家数百例急性肾损伤病例和 350 多例死亡，受害者主要是 5 岁以下儿童^[9]。FDA 指出其原因是制剂生产商没有对这类辅料中的二甘醇等成分进行严格的检测，或者过于依赖供应商的检验报告，并且难以追溯二甘醇等高风险成分的来源。FDA 要求此类辅料中的二甘醇和乙二醇必须符合《美国药典》( USP) 要求，并建议生产商甚至分销商和药房也进行相关检测。再如山梨醇、麦芽糖醇等糖醇类辅料中的还原糖杂质可能与胺类成分发生美拉德反应，经过一系列复杂的反应使得药液的颜色加深，导致性状发生变化。由于口服溶液剂处方中的辅料种类通常较固体制剂复杂，且为溶液状态，产生原辅料相容性的风险较固体制剂更高，需在处方筛选时加以关注。

口服溶液剂为非无菌液体制剂。本指导原则要求，申请人应结合制剂的关键质量属性进行生产工艺开发。建议申请人根据制剂的关键质量属性评估生产工艺步骤及工艺参数的风险，包括原辅料加入顺序、配液温度、搅拌速度及时间、灌装速度、灌装量控制等，从而确定工艺控制要求，并在工艺验证时进一步确认。例如，当处方中含有抑菌剂羟苯甲酯时，生产工艺中通常设置较长时间的高温搅拌过程以促进羟苯甲酯溶解，这就可能导致原辅料在高温溶液中降解，此时需对配液的温度、溶解时间等进行充分研究，并制定合理的监控措施。对于配制后的药液，可作为中间产品并建立适当的标准进行控制。口服溶液剂中易染菌成分较多，且生产过程中可能需要对药液进行贮藏或转运，需通过工艺开发确定各工序运行时间和中间产品贮藏条件和时限。

根据 CDE《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求( 试行) 》^［10］，化学药品仿制药口服溶液剂的注册批 3 批均应至少达到拟定商业化生产规模的 10%。

本指导原则还指出，根据制剂处方和生产工艺并基于风险评估结果参考相关指导原则酌情进行过滤器、管路类( 如硅胶管) 及密封件等直接接触药液组件的相容性研究。需要强调的是，按照给药途径划分口服溶液剂为低风险剂型，而按照发生相互作用的可能性则为高风险剂型。因此建议申请人首先进行风险评估，在风险评估基础上如有必要则进行相关研究。具体的风险评估及研究思路可参考 USP＜665＞和＜1665＞等。

本指导原则提出，仿制药包装材料通常建议与参比制剂保持一致。如果不一致，应保证所选包装材料的保护性和功能性应不低于参比制剂所用包装材料，以确保仿制药的质量与参比制剂质量一致。

与生产组件相容性研究的思路类似，按照药品与包装材料发生相互作用的可能性考虑，口服溶液剂为高风险剂型。FDA 发布的《人用药品和生物制品包装用容器密闭系统行业指南》^[11]及欧洲药品管理局( EMA) 发布的《直接接触药品的塑料包装材料指南》^[12]中均基于风险评估对包装材料相容性研究提出了不同的研究要求，其中 FDA 发布的相关指南中针对口服溶液剂考虑了包装材料材质、患者的服药周期及产品的处方组成等风险评估维度。口服溶液剂包装材料相容性同样应基于风险评估基础上进行相关的研究，具体的研究思路可参考国内外相关指导原则进行^[11-13]。

采用多剂量包装的口服溶液剂，通常应在包装中配备相应的量取装置。本指导原则对量取装置的刻度单位以及量程均提出了建议。建议根据说明书的用法用量，合理选择量取装置。无论采用何种类型的量取装置，均应考虑使用的便利性与安全性，且能准确量取给药剂量。量取装置给药剂量准确性可参考国外相关要求进行研究，如《欧洲药典》( EP) ＜2．9．27＞等。

口服滴剂建议采用与参比制剂一致的滴出形式( 如滴塞或滴管) ，如不同，还应评估其合理性。需根据说明书的用法用量评估选用的滴塞或滴管是否适合产品的使用。

口服溶液剂应符合现行版《中国药典》2020 年版( 四部) 通则口服溶液剂项下有关的各项规定。基于此，本指导原则指出，口服溶液剂的关键质量属性通常包括以下项目: 性状、鉴别、澄清度与颜色、pH 值、有关物质、微生物限度、装量、抑菌剂、含量等，口服滴剂通常还包含滴液速度与滴液均匀度。建议申请人结合剂型特点和目标产品质量概况进行针对性研究，制定合理的质量控制策略。

口服溶液剂处方中辅料种类复杂，且为溶液状态，其杂质研究通常较固体制剂要求更高，建议特别关注活性成分在溶液状态下形成的降解产物以及活性成分与辅料反应形成的降解产物。例如，USP 收载的氯雷他定口服溶液，其中有关物质检查明确了2－羟甲基氯雷他定、4－羟甲基氯雷他定等固体制剂中未收录的特定降解杂质，提示在原料药存在特殊的降解途径。USP 收载的盐酸西替利嗪口服溶液，其中有关物质检查明确了西替利嗪与辅料生成的西替利嗪丙二醇酯、西替利嗪甘油酯等特定杂质，提示具有羧基( 未成盐) 的原料药在醇类辅料存在下有较高的成酯风险。存在手性中心的活性成分，在溶液状态可能发生消旋或异构化，需关注异构体杂质的分析研究。

元素杂质和潜在致突变杂质应参照 ICH Q3D和 ICH M7 进行研究。需注意的是，由于口服溶液剂辅料种类较多，应关注辅料引入的潜在致突变杂质和元素杂质，相关评估应充分且全面。

建议参考药审中心发布的微生物限度研究的相关技术指导原则^[14]对化学药品仿制药口服溶液剂的微生物限度进行研究及控制，由于口服溶液剂处方中通常含有抑菌剂，需关注微生物限度检查的方法适用性。另外，对于水性基质的处方，需对洋葱伯克霍尔德菌群进行风险评估与研究，结合研究结果制定合理可行的控制策略，必要时订入质量标准控制。建议关注国内外对洋葱伯克霍尔德菌群的研究进展，及时调整控制策略。

化学药品仿制药口服溶液剂的稳定性研究应结合药液与包装材料的接触情况进行风险评估，设置合理的样品放置方式，例如正放和倒置或者正放和平放。稳定性考察项目除常规的理化和微生物指标外，还应考察如抗氧剂含量、抑菌剂含量及抑菌效力等。

本指导原则中明确指出，如果水性基质的口服溶液剂采用半渗透性的包装材料，应采用低相对湿度条件进行稳定性考察，具体可参考稳定性研究技术指导原则^[15]推荐的条件，即在不超过 25% ＲH 条件下进行加速试验，在( 40% ± 5%) ＲH 或( 35% ±5%) ＲH 条件下开展长期试验。

多剂量包装的口服溶液剂，需结合说明书用法用量进行合理的包装开启后的使用中稳定性研究，以确定开启后的贮藏时限。我国幅员辽阔，不同地区气候差异大，对于低温条件下可能发生相分离或药物析出等不稳定的口服溶液剂，建议进行低温试验或冻融试验。

应根据稳定性研究结果，结合参比制剂贮藏条件确定仿制药的贮藏条件，原则上仿制药的贮藏条件不得严苛于参比制剂贮藏条件。贮藏条件的具体表述方式可参照 CDE 发布的《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则( 试行) 》相关要求制定^[5]。

笔者结合近年来的审评经验，发现化学药品仿制口服溶液剂注册申报资料存在的常见的问题有: ①处方: 辅料用量超过参比制剂但未提供合理性依据;混合物辅料未明确具体组成成分及其含量范围; 未对香精类辅料可能含有的小分子醛进行研究; 制剂适用人群包含儿童但未评估辅料对于儿童的安全性; 含有抑菌剂的处方未进行抑菌效力研究; ②原辅料质控:内控标准与国内外药典标准相比缺失重要项目或限度更宽泛; 未评估辅料中可能引入杂质( 如二甘醇)的安全性风险; ③生产工艺: 生产工艺描述未包含关键参数信息; 未结合风险评估开展生产组件相容性研究; ④包材与量取装置: 含醇处方的制剂未开展包材相容性研究; 瓶盖内部可能有直接接触药液的垫片但未明确其材质并开展相容性研究; 未明确是否配备量取装置; 未针对量取装置开展给药剂量准确性研究;⑤质量标准研究与控制: 制剂质量标准缺少重要项目或限度不合理; 有关物质分析方法开发及验证内容不完善( 如辅料干扰杂质检测) ; 未对原辅料发生相互作用可能产生的杂质进行充分研究; 未结合原料的工艺路线、制剂的生产工艺对可能引入的潜在致突变杂质进行分析研究; ⑥稳定性研究: 未评估是否需开展低温或冻融试验; 未采用稳定性末期或最后一个时间点的样品进行使用中稳定性研究; 采用半渗透性包材的水性基质的口服溶液剂，未在低相对湿度条件下进行稳定性考察( 失水率) 。