目的 ：本研究聚焦药品注册质量管理，旨在探索构建适用于我国的药品注册质量管理规范制度体系，以期为制定适用于我国药品注册管理从业人员的工作指南提供参考，进而促进我国药品注册质量管理的规范化和国际化。方法 ：采用文献调研、问卷调研、现场调研和专家访谈相结合的方式，分析梳理我国、部分国外药品监管机构及世界卫生组织对药品注册质量管理应遵循的基本原则和要求，并结合我国现行法律法规和监管实际，探索建立适用于我国的药品注册质量管理规范的基本考量。结果和结论：药品注册作为药品上市许可管理的关键环节，必须遵循特定原则和要求，以保障办理质量，确保上市药品质量和安全。本研究尝试梳理出我国药品注册质量管理的基本框架，探索建立药品注册质量管理规范制度体系，明确规范框架和内容要义，为后续规范制度体系的进一步健全和完善提供参考。

【关键词】药品注册 ；质量管理规范 ；制度体系 ；规范框架 ；示例研究

药品注册作为一项关乎公众用药安全和基本生活保障的行政许可事项，为保证办理质量，国内外药品监管机构、国际组织等都对其应当遵循的基本原则和办理要求进行 了规定。《 中 华 人 民共和国药品管理法》^[1]、《中华人民共和国疫苗管理法》^[2]和《药品注册管理办法》^[3] 等法律法规，从法律层面对药品注册管理的职责划分、工作程序和时限要求等予以明确规定。国际上其他药品监管机构同样在国家层面高度重视药品注册管理工作。然而，截至目前，全球范围内尚未有药品监管机构正式对外发布针对药品注册质量管理的制度或文件。因此，开展适用于我国所有承担药品注册管理职能的机构和人员的药品注册质量管理规范研究，既是立足实际、深化满足我国药品注册质量管理需求的必要举措，也可通过对标国际，稳步提升我国药品注册质量管理水平。本研究尝试建立我国药品注册质量管理规范制度体系，以期为后续深入研究提供参考。

经过长期的探索和发展，许多国家或地区的药品监管机构及相关组织已逐步形成了药品注册管理体系， 建立了明确的注册流 程、法规制度以及指南发布机制等。 通过分析研究我国与世界卫生组织（World Health  Organization，WHO）^[4]，以及美国 ^[5]、欧盟 ^[6]、日本 ^[7] 的药品监管机构在药品注册管理方面的实践、相关法规指南及其发布规则，可以看出，相关机构或组织对药品注册管理的总体要求基本相似。不过，根据药品注册事项的风险程度和科学研究深度的不同，审评要求和负责审评的部门会有所差异 ；在注册流程上也存在一定区别，但通常均包括沟通、审评、核查、审批等环节，具体内容详见表 1。本研究通过梳理国际通行做法，分析 WHO 及其他国家或地区药品监管机构对药品注册的管理要求、法规制度框架和指南发布机制，为探索梳理我国药品注册管理框架、研究制定我国药品注册质量管理规范制度体系提供有益参考。

虽然WHO不具备药品注册管理职能，但其药品预认证（prequalification，PQ）^[8] 项目与药品注册具有颇多相似之处。通过 PQ 的抗艾滋病、疟疾和结核病等抗感染药品以及生殖健康药品等将被列入 WHO 产品采购目录，该目录主要为联合国有关机构开展药品采购决策提供指导，旨在使全球更多患者能够获得符合质量标准、安全且有效的药品。药品 PQ 包括常规程序和简化程序两种类型。以更具有代表性的常规程序为例，WHO 建立了清晰的办理流程，通常包括邀请提交意向书、提交申请、筛选和审查、现场检查以及做出决定等。审评标准主要依据 WHO 发布的指导原则、《国际药典》以及国际人用药品注册技术协调会发布的相关指导原则等。

值得注意的是，WHO还意识到药品监管质量对产品质量保证的重要性，研究并发布了一系列文件，以指导国家或地区药品监管机构建立相关质量管理体系，规范药品监管相关职能的运行。 这些文件涉及药品监管质量管理规范（good regulatory practices，GRP）、 药品监管信赖质量管理规范（good reliance practices，GReP）、药品审评质量管理规范（good  review practices，GRevP）以及《 国 家监管机构实施质量管理体系指南》（WHO Guideline  on the Implementation of Quality ManagementSystemsfor National Regulatory Authorities）等 ^[9]。 尤其是GRP， 提出了合法性、一致性、独立性、公正性、均衡性、灵活性、清晰性、效率性和透明度九大原则 ^[10]，这些原则同样适用于药品注册管理过程。WHO 针对国家监管机构开发的全球基准评估工具融合了上述九大原则的内涵^[11]，其中药品注册监管职能作为单独板块，根据特有的指标进行评估，更加细致阐述了药品注册质量管理的基本要求。

▲表1-国内外药品注册质量管理现状梳理

在历史事件的不断推动和多年的发展进程中，美国食品药品监督管理局（Food and Drug  Administration，FDA）已构建起较为完备的药品监管法规体系框架和工作体制机制^[5]。美国药品上市许可的具体事项可分为药物临床试验申请（investigational  new drug application，IND）、新药上市许可申请（new drug  application，NDA）、生物制品上市许可申请（biologics license application，BLA）等。FDA对各类注册申请事项的处理流程大致相同，根据不同事项特点略有差异。 以FDA对NDA 的审评审批为例，其处理流程大致包括申请前 会议沟通、 申请受理、技术审评、标签审查、现场检查以及批准通知等 ^[12]。在流程中，以药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation  and Research，CDER）内设的新药办公室（Office of New  Drugs，OND）为主导，负责组织沟 通交流会议、申请受理和技术审评等工作 ^[13] ；生产设施现场检查目前则由2024年重组后的检查与调查办公室（Office of Inspections and  Investigations，OII）具体负责 ^[14]。

FDA早在1996年便发布聚焦药品审评质量管理和规范要求的系列文件以规范药品审评质量 ^[15]，其基本原则为质量、效率、公开、透明及一致。为实现上述质量管理原则，除法律法规外，FDA 还通过发布系列指南的方式，持续规范药品注册管理质量。指南是阐述 FDA 对监管问题解释或政策的文件，FDA 对指南的发布也制定了相应的规范 ^[16]。2011 年，FDA发布《 关于指南发布质量管理规范的报告 ：提高效率和透明度》（Report on Good  Guidance Practices Improving  

Efficiency and Transparency）^[17]，该报告阐述了如何改进提供这些重要文件的 流程。2024 年，FDA 发布更新后的报告和指南发布计划 ^[18]，回顾了近年来指南的发布情况及其发挥的作用，并说明了后续指南的发布和更新计划。FDA建立了一个药品监管质量管理体系，如 CDER发布的政策和程序手册（manual of policies  and procedures，MAPP）和生物制品审评与研究中心（Center  for Biologics Evaluation and  Research，CBER） 发布的合规项目手册（compliance  program，CPGM）等一系列文件。 这些文件阐明了FDA 在 执行药品监管职能时的原则和要求，根据监管透明的要求，部分文件公开发布，并根据实际不断更新，通过不同版本进行控制。这些文件属于 FDA 的政策和操作性文件，并非法律或规章层面的要求，对FDA和公众均不具有法规约束力，但具备相当的行政约束力。

欧盟具有权力分散、 各成员国经济发展不均衡以及欧盟一级监管资源不足等点 ^[6]，其药品监管体制与我国国家和省级药品监管机构共同负责的体制 具 有 相 似 之 处。 欧洲药品管理局（European Medicines  Agency，EMA）作为欧盟的下属机构， 负责药品的科学评价、监管以及安全监测等职责。EMA属于网络型组织，下设 7 个科学委员会，负责对药物从早期开发阶段、上市许可申请到上市后安全监测的全生命周期进行评估，具体工作由来自欧洲各地的数千名专家开展 ^[19]。

为整合审评资源、提升审评效率，欧盟针对药品上市审评审批设立了4 种程序 ：①集中审批程序（centralized procedure）。该程序由EMA负责科学评估，最终由欧盟委员会作出批准决定。通过该程序获得上市许可的药品，可在欧盟所有成员国以及冰岛、挪威和列支敦士登上市销售。②非集中审批程序（decentralized  procedure）。 该程序由各成员国分别负责相关工作，多个成员国需达成共识认可，其中一个成员国将作为参考国牵头开展申请评估工作。在程序结束时，参考国提出的评估报告草案、产品特性概要、标签和说明书等，需由其他相关成员国共同批准。③互认程序（mutual recognition  procedure）。该程序是指药品在一个成员国已获得上市许可的情况下，其上市许可可得到其他成员国的承认。④单一成员国审批程序（national procedure）。该程序是指仅在一个成员国申请上市许可。以集中审批程序为例，其总体流程主要包括初步评估（必要时包含检查环节，同行评审）、第一次计时暂停、 进一步评估、第二次计时暂停、进一步审议（可能需要咨询专家）以及形成最终意见等 ^[20]。

日本药品及医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and  Medical Devices Agency，PMDA） 于2004年正式成立，是负责日本药品注册审评工作的重要机构，隶属于日本厚生劳动省（Ministry of Health, Labour  and Welfare，MHLW）^[7]。PMDA构建了一个统一的综合体系，主要履行3项关键职能，即针对不良健康影响提供救济服务、开展产品审查和实施上市后安全措施。这 3 项职能在被称为安全三角的综合风险管理框架下协同推进与落实 ^[21]。PMDA的药品注册类型包括新药注册、再生医疗产品注册、仿制药注册、处方药注册及非处方药注册等。药品注册审评审批流程通常包括提出申请、评估与沟通、必要时的检查、专家讨论、技术审评，而后PMDA将审评报告提交至MHLW，MHLW 在征求药品事务委员会的意见后做出审批结论。

根据《药品注册管理办法》，药品注册是指药品注册申请人依照法定程序和相关要求提出药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请，药品监管部门基于法律法规和现有科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查，决定是否同意其申请的活动。每个事项的处理流程大致可分为沟通、受理、审评、核查、检验、监测、审批等环节，不过根据具体事项监管要求的不同，流程可能略有差异。不同事项具体流程环节的组织实施，涉及国家和省级药品监管部门及专业技术机构，甚至还可能涉及市县级相关人员参与。可以看出，我国药品注册是一项事项丰富、流程精细、涉及机构较多、依法设定且具有坚实科学基础、较高交互需求的药品监管活动，贯穿药品全生命周期。我国药品注册管理体系涵盖法律法规、部门规章、规范性文件、技术要求以及指导原则等多个层次，已逐步发展为具有一定科学性和系统性的体系。该体系对药品注册质量管理提出要求，在供业界参考的同时，也为监管方开展药品注册管理活动提供依据。

当前，我国药品审评审批制度改革持续深化，生物医药产业创新发展不断推进，无论是法律法规规定还是发展规划，均对药品注册质量管理水平及其规范化、国际化提出了更高要求。2021 年5 月，国务院办公厅发布《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》，提出了提高技术审评能力、优化中药审评机制、完善检查执法体系、强化监管部门协同、提高检验检测能力、提升监管队伍素质、提升监管国际化水平等18 项重点任务 ^[22]。2021 年 12月发布的《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》^[23] 提出了持续深化审评审批制度改革、加强技术支撑能力建设、加强专业人才队伍建设、加强智慧监管体系和能力建设等主要任务，以实现“十四五”期末药品监管能力整体接近国际先进水平、支持产业高质量发展的监管环境更加优化、技术支撑能力明显增强等主要发展目标，以及到 2035 年达到“药品审评审批效率进一步提升，药品监管技术支撑能力达到国际先进水平”的远景目标。如前文所述，我国药品注册管理仍然面临药品注册组织架构大、涉及部门多、监管职责全、管理流程杂、规范制度多等挑战。在我国现行药品注册管理框架基础上，建立清晰的药品注册质量管理规范制度体系，为我国药品注册管理参与人员提供清晰规范的工作指南，显得尤为必要。

相关研究人员针对我国 GRP的建立原则和框架 ^[24]、体系标准和流程建设 ^[25] 等均开展了研究。GRP 与药品全生命周期中应满足的 GxP 制度框架处于并列地位，共同为我国药品质量保障制度筑牢根基。药品注册质量管理规范制度体系作为 GRP 体系的重要组成部分，将为药品注册管理职能的履行提供更明确的基本原则和质量管理要求。

以我国现行药品注册管理法律法规和规章等为基础，参考国际药品注册管理经验，本研究尝试梳理了我国药品注册质量管理基本框架，如图 1 所示。根据复杂程度、科学要求、基本程序等，明确区分不同注册事项、职能部门和流程环节，从 3 个维度构建药品注册管理框架的主体要素。纵然注册事项、职能部门及流程环节存在差异，但都确保药品注册管理质量始终遵循相同的基本原则。我国现行法律法规和国际药品监管机构大多都对药品注册管理应当遵循的基本原则进行了规定，可总结为 4 个方面 ：获得明确的法律授权、以科学为基础满足公正性要求、以信息公开促进公平性、遵循行为准则以保持廉洁高效。此外，知识管理、质量管理、风险管理和数字赋能将成为助力药品注册管理持续改进的有力工具。

GLP 机构 ：药物非临床安全性评价研究机构 ；GCP 机构 ：药物临床试验机构。下同。图中字母仅作为区分代码。

▲图1-我国药品注册质量管理基本框架

以上述基本框架为基础，对药品注册质量管理规范制度体系进行梳理，其总体上呈现金字塔结构，构建了分三级的管理制度体系，对药品注册质量管理予以全面阐释，如图 2 所示。一级文件《药品注册质量管理规范》（以下简称《规范》）主要阐明药品注册质量管理的总体要求和基本原则 ；二级文件工作程序聚焦于不同的注册事项，阐明履行各类注册事项监管职能时需遵循的具体要求和工作程序等，同时发挥承上启下的作用 ；三级文件则具备更强的灵活性，主要针对履行注册监管职能的具体流程环节或者个性化要求，形成工作手册，进一步细化履行具体职能的工作要求，为职能部门规范开展相关工作提供指导，确保履职质量和部门间的协同效能。对于沟通交流、专家咨询等通用流程，可形成通用型工作手册，凡涉及该流程环节的注册事项，均可参考执行。另外， 还可通过发布指导原则、工作文件等方式，对三级文件进行补充和完善。

▲图2-药品注册质量管理规范制度体系结构

依据我国现行法律法规和规章制度等规定，按照上述我国药品注册质量管理基本框架和规范制度体系结构，本研究初步梳理规范制度文件结构，如图 3 所示。

注 ：文件名前的字母拟为文件编号。一个字母代表二级文件，如“I”代表《境内生产药品再注册申请工作程序》；两个字母代表三级文件，其中第一个字母为二级文件编号，第二个字母为三级文件顺序编号，如“IB”代表《境内生产药品再注册申请审查工作手册》。标 * 的文件代表下文作为示例研究的文件。

▲图3-药品注册质量管理规范制度体系文件结构示例

以前述制度体系框架为基础，本研究开展了对一级文件《规范》制定工作的研究，并选取其中一个注册事项和一个流程环节作为范例，探索建立二级文件和三级文件的具体示例，旨在为后续全面完善建立规范制度体系提供参考。

3.1.1 文件定位

《规范》作为整个药品注册质量管理规范制度体系中的一级文件，发挥着统领性作用。该文件主要阐明药品注册质量管理的总体要求和基本原则，是药品注册所有事项和流程环节在履职过程中均需遵循的根本准则。

3.1.2 文件结构考量

以我国药品注册管理框架为基 础， 可结合 ISO9001 质量管理体系 ^[26] 基本原则，参考 WHO的 GRP、GRevP 及《国家监管机构实施质量管理体系指南》等，融合 FDA 等机构在药品注册管理方面的基本理念，并结合我国药品注册监管实际，综合考量《规范》的主体结构。

建议该文件涵盖总则、工作职责、组织实施、人员资质、资源配置、 沟通协调、文件管理、过程控制、质量保证、附则等章节，旨在梳理药品注册申请事项中，受理、注册核查、注册检验、技术审评、行政审批等各项工作环节以及各相关药品监管机构的工作职责和质量管理要求 ；药品监管机构应负责药品注册质量管理的实施与监督。《规范》文件结构如图 4 所示。

▲图4-《药品注册质量管理规范》文件结构图

3.1.3 文件重点内容考量

人员资源是药品注册质量的基础保障。药品注册工作面广量大，对专业技术和政策法规知识等要求全面， 对注册相关工作人员综合素质要求较高。建议在《规范》中明确注册相关工作人员的资质要求，强调拥有足够数量且具备专业知识和培训经历的审评、核查、检验和监测评价人员的重要性 ；建议对审评员、检查员实行资质分级分类管理，药品监管机构应全面系统加强监管人员的审评核查专业能力建设；强调药品注册相关工作人员行为准则的重要性，促使其始终保持公正廉洁的工作作风。此外，沟通交流是注册申报过程中各相关方的重要联系纽带，建议进一步完善各级机构、跨部门以及与申请人、外部专家、公众等各方的有效沟通协调机制，协同提高人员综合素养，提高药品注册管理工作的质量和效率，实现药品审评审批的公开、公平和公正。

《规范》应体现对药品注册管理过程的质量控制。药品注册质量管理需要通过确立有效的质量管理过程来确保质量的可控性，应制定工作程序、工作手册等规范性文件，保障所有工作流程实现标准化执行。同时，要加强文件管理和过程控制，以便及时发现并解决问题。此外，还应配备充足的资源来支持质量管理制度的有效运作， 包括在人力资源、设备、技术和培训等方面。这些资源应能够满足质量管理的需求，并随着药品监管机构的持续发展进行动态调整和优化。

重视药品注册质量管理可持续改进的机制。通过分析和评估质量绩效、收集申请人反馈和注册相关工作人员的建议，持续改进质量管理体系。具体包括定期开展内部审核和外部评估，针对发现的问题及时进行整改和优化等。通过构建合法合规的药品注册质量管理体系，实施科学监管并持续改进。

3.2.1 文件定位

以境内生产药品再注册申请事项为例。根据《药品注册管理办法》，该项工作由省级药品监管部门负责受理、审查和审批，但各省级药品监管部门的职能设置和分工并不完全相同。为规范和统一省级药品监管机构的注册管理行为，保障境内生产药品再注册工作质量，需梳理构建境内生产药品再注册工作文件体系。该体系除遵循一级文件《规范》基本要求外，还包括二级文件《境内生产药品再注册申请工作程序》（以下简称《工作程序》），《境内生产药品再注册申请受理工作手册》《境内生产药品再注册申请审查工作手册》2 个专属配套三级文件，以及《药品注册签收工作手册》《药品注册审批工作手册》等通用型三级文件。此外，国家药品监管部门发布的现行适用该职能的工作要求文件，如 2024年发布的《国家药监局关于发布境内生产药品再注册申报程序和申报资料要求的通告》^[27]，可纳入三级文件范畴。境内生产药品再注册申请事项工作文件体系如图 5 所示。

▲图5-境内生产药品再注册申请事项工作文件体系

3.2.2 文件结构和内容考量

二级文件《工作程序》主要聚焦于境内生产药品再注册的工作流程，明确签收、受理、审查、审批等各环节的工作目标和要求。《工作程序》的主要内容可分为 3个部分。第一部分是目标和原则，对工作程序的目的和指导原则进行全面概述 ；第 二 部分是范围，明确界定工作程序的适用范围 ；第三部分是工作内容，作为《工作程序》的主体，针对境内生产药品再注册的申请、受理、审查审批、送达和终止等各环节工作要求进行阐述，并明确工作时限等要求。在阐述该事项通用工作程序的同时，《工作程序》还应高度重视对一级文件《规范》基本要求的体现，如重点说明各流程环节职责分工、相关人员专业技术能力、相关信息化系统等软硬件资源配置、跨单位或部门的沟通机制，以及过程控制和质量保证的实现路径等。

本研究选取药品注册技术审评专家咨询环节构建通用型三级文件示例，同时针对支撑二级文件示例《工作程序》的境内生产药品再注册申请审查环节，建立专属配套性三级文件示例。

通用型三级文件 《药品注册技术审评专家咨询工作手册》主要聚焦于药品注册环节中专家咨询相关的工作要求，旨在进一步细化和规范专家咨询委员会的工作模式，包括会议筹备与召开、会议进程把控、不同专家意见的协调处理以及信息的披露和公开等方面。该手册针对召开专家咨询会议的各类情形进行细化规定，期望能够为各类药品注册技术审评专家咨询相关工作提供一套清晰、明确的操作指南。

专属配套型三级文件 《境内生产药品再注册申请审查工作手册》主要聚焦于境内生产药品再注册审查环节的工作要求，明确审查内容及相关审查要点，以科学规范药品注册审查行为，有效防控药品安全风险， 提高服务水平。该手册主要内容可包括目标、范围、审查内容和审查要点 4 个部分。建议该手册进一步强调基于风险的管理理念，补充省级药品监管部门与国家药品监管部门在药品再注册审查过程中对关键风险信息的沟通反馈内容，探索构建国家和省级药品监管部门之间的安全风险信息报送反馈机制，进而形成药品质量安全信息预警体系。

国家和政府层面的持续支持对于药品注册质量管理规范制度体系的落地实施起着决定性作用。为保障该规范制度体系能切实发挥作用，可将其纳入监管制度体系，以此强化对药品注册质量管理的政策支持力度。同时，监管系统的良好运作和《规范》的有效执行离不开全方位的资源保障，包括但不限于专业技术过硬的人员队伍、充足的 财政资金支持、便捷高效的软硬件设施和先进的信息系统等。

药品注册强调基于科学和数据的决策，这对从事药品注册管理的人员，尤其是技术审评、检查、检验和监测评价等岗位人员的专业技术能力提出了更高要求。同时，随着生物医药产业创新发展不断深入，对专业技术人员的继续教育必不可少。药品注册管理人员对法律法规、技术要求等的科学认知水平以及理解的一致性直接影响药品注册质量。

我国药品注册事项的管理涉及多层级药品监管部门和专业技术机构，因此，与药品注册申请人以及相关方的沟通与协调必不可少。这种沟通涉及药品注册监管系统内部与外部、上下层级之间、药品监管相关单位之间以及单位内部等多个维度。药品注册质量管理规范制度体系的建立旨在提升药品注册管理质量和工作效率，不同组织之间的持续有效沟通有助于确保各方对《规范》和药品注册管理要求理解的一致性，进而推动《规范》有效执行。

不断革新的信息技术和数智化手段在药品注册管理中可以发挥重要作用，尤其是在优化流程、提高效率、确保安全性和有效性方面。例如，利用信息化手段建立规范化和标准化的药品注册管理流程 ；借助自动化工具对文档进行初步审查 ；采用人工智能技术生成标准化审评意见、检查报告等参考模板，减少个人对药品注册管理要求和《规范》理解的差异，进一步提升药品注册的公平性与公正性 ；借助信息化系统搭建人员管理、知识管理等系统平台，提升工作效率等。

《规范》基于质量管理和风险管理的基本原则制定，随着我国法律法规以及国际标准等内外因素的变化，必然需要对其进行持续改进。同时，随着《规范》的逐步推行和深化落实，一些不再适用的要求需及时调整，以适应当前最新形势。因此，应为《规范》预留持续改进和完善的空间，确保其始终保持有效适用性。

本研究基于我国药品注册管理现状，同时参考国际上在药品监管以及注册质量管理方面的要求与经验，针对建立适用于我国的药品注册质量管理规范制度体系展开了思考，提出了一级文件《规范》的主要内容考量要点，并针对二级和三级文件的优化完善提供了具体示例以供参考。在现阶段，《规范》宜优先定位为药品注册管理人员的工作指南，旨在达成提升药品注册管理质量和效率的目标。药品注册质量管理规范制度体系的建立与完善是一个复杂且庞大的系统工程，还需开展更为深入的研究。 展望未来，可从提升《 规 范 》的发布层级、借助数智化技术赋能推广、扩大适用范围以及进一步与国际标准接轨等方面持续发力，全面促进药品注册质量管理规范制度体系的建立与有效实施，从而进一步提高药品注册质量管理水平和工作效率，助力本土生物医药企业进一步拓宽海外市场，推动我国药品注册质量管理的规范化和国际化，加速全球创新药在国内上市以惠及公众。