2021-06-18 10:44:06来源：药方舟浏览量：5596
2021年5月粤港澳大湾区药品上市后变更系列指导原则解读专题培训会分别对以下四个指导原则进行了解读：
四 《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（征求意见稿）
本文整理了前三个指导原则的解读问答，仅供学习参考，并不代表解答老师的观点，请理性阅读。
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Q：我们在仿制境外上市产品的时候，原研说明书注明是餐前服用，但没有像咱们国内一样注明是餐前一小时和餐后两小时左右可用，在这种情况下我可不可以依照境外说明书的要求，只做空腹的试验，因为原研在境外是只做了空腹试验。
A：确认一下您的问题，原研产品用法用量推荐是餐前服用，我们国内的技术指导原则关于空腹规定是餐前一小时和餐后两小时。是不是可以只考虑餐前的BE研究，是这个意思吧？应该这么讲，仿制药原则上是跟原研产品生产出完全质量一致的，同时证明在质量一致的前提下，在体内是一致的。所以我们所有的研究都是围绕着与原研品一致性来开展的，对于原研产品来讲，它当时只推荐餐前服用，一定是他餐前体内的暴露与餐后是有所不同的，它可能饮食是有影响的，那这种情况下我们肯定考虑跟他说明书推荐一致的方法来进行研究，可能是最合适的。
2
Q：老师您提到咱们现在实行的这种（变更）制度是参考了欧美的变更分类和分类的递交申请等管理方式。我想特别问一下，可能不是关于临床变更，而是药学省局备案类，在药品注册管理办法里提到一点，备案完成即可实施，但是后面又提到一个审查的过程，所以我想问一下我们省局备案后企业应该采取怎样的行动，是等审查的结果，有结论出来再进行变更的实施，还是企业承担风险。另外这里的审查是什么样的性质，是否会发补。这方面可以请谢老师指点一下，因为最近省局也提出一些，但我个人感觉不是很清晰。
A：这里大概是两个问题，第二个问题应该是药学中等变更相关的管理问题，我们下午会有专门化学药品变更技术指南的解读，还有现场答疑，这个问题你可以放在下午和相关的专业老师来进行沟通。
第一个问题，实际上讲参考欧美来进行分类管理，我觉得这句话可能不是特别准确，应该说我们是在参考国外指南的基础上，结合药品临床属性的特征来进行分类管理的，到时候你们可以详细的去比较，我们中国的临床变更的分类跟欧美不完全一样，而且有很多的不一样，但是总体大家基于风险的程度来进行分类的这个标准，包括大多数的情形是比较接近的。我们可能更多的和WHO可能会更接近。我想第一个问题有这样一个解释，可以避免一些误会，我们还是基于药品本身的安全有效性特征的特点进行分类的，不是参考哪个国家或者哪个监管机构来进行制定的。后面的那个问题，我想可能等到下午我们药学团队的老师来进行解答可能会更准确。
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Q：国内上市的一个注射液一般有1mg和2mg，还有5mg规格，但是国家的参比制剂的公告中的参比制剂目录有美国上市的10mg的规格，我们在认真查询FDA批准的10mg注射液的说明书时，发现用法用量和国内已上市制剂的完全不同。那我们公司想去仿制10mg的注射液，在说明书的起草环节中，我想请问我们应该参照国内已上市的药品说明书，还是参照 FDA参比制剂的药品说明书？
A：这种情形是属于仿制药按照参比制剂或原研品说明书进行自己说明书撰写的这样一个问题，是属于一种比较特殊的情形，因为国外批准的，或者我们已经公布的参比制剂目录里面的药品说明书中，适应症和用法用量与国内已上市的其他规格的适应症和用法用量是有差异的。这个时候我们需要评估的是，国外的10mg规格药品是不是能够满足国内已经批准的适应症用法用量，如果可以满足的话，我们现在阶段都是按照国内已经批准的适应症和用法用量来起草10mg说明书的适应症和用法用量的。如果不能满足或者说10mg参比制剂的适应症和用法用量在国内还没有批准的话，我们是不能直接按照公布的参比制剂来最终体现适应症和用法用量的。
A：稍微补充一下，这里其实挺复杂的，事实上现在提到公告里列的参比制剂是10mg，用法用量也不同。我觉得申请人应该去再评估一下，这个推荐的剂量项下，是同样的适应症人群吗？如果是同样的适应症人群的话，那需要进一步评估这个变化的用法用量是不是适合我们中国的患者。以及为什么我们国内的用法用量推荐和国外是不同的？那么如果是不同的适应症人群推荐使用的用法用量不同，那就非常容易理解了，那么你可能是需要按照国外已上市国内未上市的新适应症情形进行申请审评审批的。那么如果只是用法用量的不同，规格的不同，那就需要评估适应症是否相同，适应症如果相同的话，剂量的差异来源于何处？如果说人群相同，用法用量不同，那么只有两种情形，一种是大差异，一种是小差异。小差异我们肯定是尊重国内的这个品种的用法用量，如果是大差异，我们需要进一步评估，甚至要做临床，所以这一块儿我觉得可能很难简单地去回答，需要具体的品种信息来评估以后才能确定。
4
Q：在重大变更A类中有一个已经批准的适应症适用人群的变更。我想问一下如果一个仿制药国外并没有儿童的适用人群，想在国内扩展儿童适用人群，是否可以走补充申请来获得儿童适用人群的适用范围吗？
A：这个就很像刚刚我分享的，重大变更A类将适用人群从成人扩大到儿童的这样一个案例。如果现在这个产品已经在国内获得成人数据，境外并没有儿童研究的数据，那如果我们之前和现在也没有掌握比较充分的这个产品用于儿童适应症的安全有效性数据的话，通常是需要开展针对儿童的临床试验的，开展临床试验之前，可能需要提交补充申请，药审中心对临床试验方案进行评估，拿到批件后开展相应的临床试验，最后获得数据，申请人进行评估认为可以支持的话，再提交补充申请增加扩展人群范围。
Q：国外的原研没有儿童用法用量的话，国内的仿制药也可以通过在国内的临床试验研究获得儿童用法用量的对吧？
A：是的。
5
Q：复方制剂在欧美已经获批，在国内的单方制剂有多个上市，但复方还没有上市，如果说要仿制复方制剂的话，有没有豁免验证性临床试验的可能，只做BE试验，因为也有证据能证明这两个成分之间是没有这个相互作用的。
A：这个问题也是新发布的境外已上市境内未上市药品的临床技术指南里提到的情形，如果复方制剂在国外已上市，组成复方制剂所有的单方制剂在中国也批准上市，那复方制剂是不是可以免临床。还是要看一下那个技术指导原则来进行一个初步的自身评估，然后可以提出申请，或者向和药审中心来沟通，来讨论这个复方是不是有可能豁免临床。应该说有可能，但是要看具体品种的情形，以及这几个单方在中国上市的背景来决定是不是有可能。
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Q：有一个注射剂品种国内还没有进口，如果我们申报是按仿制药3类，现在国内的厂家的适应症有三个(ABC)，国外原研也是有三个(BCD)，但这其中有一个国外原研在国内没有被批准(D)，国内的三个适应症里有一个是自己国内特有，国外原研没有的(A)。那如果我们现在想按仿制药申报，想按照国内的三个适应症来进行申报(ABC)，因为我们研究了同品种的最近获批的其他厂家，所获批的适应症各有不同，如果报国内外均有的适应症来获批的(BC)，都是不需要进行临床的，但是如果我们想把国内以前批准的，不是按照新三类和新四类批准的适应症，我们想把三个适应症都申报(ABC)，有没有可能也可以豁免临床。用现有的国内的一些研究数据和文献来替代有效性安全性的在这方面的试验是否可以？
A：我想先明确一下，你所说的想要增加这样一个国内的同品种已经批准的适应证是吗？
Q：是的
A：还有就是原研药在国外已经批准的三个适应症。
Q：国外有三个适应症(BCD)，但有两个是国内已经批准了(BC)，如果只报这两个适应症，国内的这些厂家他们不用做临床就批准了的，按新三类申报的，因为新三类是同适应症同用法用量嘛。但现在国外没有的一个适应症(A)，我们也想申报。
A：因为已经有同类的仿制药获得了你想增加的这个适应症，那么我们就可以认为你想增加的和国外不一样的这个适应症(A)的安全性和有效性是比较确切的。通常来说，是不需要开展临床试验就可以申请的。但是你说国外有一个适应症是没有在国内批准的(D)，对于这种情况，就是要参考刚刚谢部长说到的境外已上市境内未上市的临床技术指导原则，如果要新增一个国内还没有上市的适应症是需要提供相应的临床有效安全性的数据支持的。
Q：那老师我想补充一下，我们可以按照新三类的这个途径来申报国内的三个适应症吗。
A：你这产品上市了吗？
Q：就还没有
A：就是新申请？
Q：是
A：原研进口还没有进口中国？
Q：对
A：那就按照新三类进行申报。申报什么样的适应症你们可以自行来决定，国外批准的适应症以及国内批准的适应性都可以考虑。如果是国外批准但国内没有批准的，这种情形可能需要进行临床试验。那么国内批准的适应症，有可能可以基于一致性评价的基本要求，当然也要看制剂的复杂性，如果是复杂制剂，可能也很难免临床，如果是个普通口服固体制剂，可能做到药学一致和BE研究等效是有可能外推的，所以要基于具体的情况。
另外呢，假如说是已上市产品的变更，因为今天我们的话题是已上市产品的变更，如果是一个已上市药品变更的问题的话，如果要增加国内已批准适应症。不管他国外批没批，按重大变更A类申报。
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Q：两个问题，第一个是原研和国内上市的参比制剂说明书是否会公开？另外一个是因为我们集团会定期监测药品的安全性信息，通知我们进行相应的一些更新，现在CDE基本上是根据原研或者参比制剂的说明书进行修订的，CDE如何看待我们自主的一些修订行为，是否鼓励，或者说后续是否会有相关的政策。
A：第二个问题麻烦能再清晰一下吗？你是说的这个自行修订，是企业自行修订还是药审中心审核修订？
Q：是企业根据药物警戒监测的一些数据，或国外药政，主要是来自国外的一些数据进行说明书的修订。
A：第一个问题，非常的好。目前我们还没有做到，但确实是应该做，包括我们现在变更现在这样分类的话，如果不做，大家其实是没有参照的基础。大家看到新办法里面特别专门有一句话，说明书要对外公开。现在国家局包括省局都会去建这个系统，但目前为止，药审中心做到的是新批准的新药的审评报告是公开的，说明书的随后应该也会去尽快尽早地公开。现在这个工作正在做，包括国家局的信息系统，包括药审中心的信息部门都在尽快地在开展这项工作，但是这个涉及很多的内容，可能还需要一点时间。这个是必须要公开，而且也是我们正在做的一件事，但是什么时间点我确实很难回答。
第二个问题，事实上如果仔细看我们的临床变更分类的话，我们去谈临床变更的分类的时候，没有去考虑这个产品是不是在中国上市了，它是在国外上市，还是在中国上市，我们没有去考虑它上市的背景，我们考虑的是这个产品，它要变什么。所以不论国外他们是怎么变的，我们国内只要是涉及有效性和安全性的变更，都要进行审评审批。这个跟他们批没批没有关系，是跟我们中国是不是经过申请审批直接相关，以及你是不是有充分的数据支持你的这个变更事项。我不知道回答了你的问题吗？所以不用去考虑他们是不是批了，要考虑你家的数据是不是支持你现在这个变更。那如果你认为支持，那就去对应我们相应的标准来进行申报。
Q：我们的关注点是在，安全性信息相关变更，这一块CDE毕竟都是按照原研说明书来进行修订的，那如果是来自于国外的监测数据，我没有办法提供源数据，这种情况下，我还有没有必要去做这些申报。
A：你是说提供不了源数据，这些安全性信息还要不要来报。我该怎么回答你这个问题呢？你觉得要不要来报呢？实际上药品的任何安全性信息要第一时间申报。当上市许可持有人明确这是这个产品的不良反应的时候，你没有任何理由耽搁它的说明书的信息的更改，第一时间申报。我们确确实实会参考国外的已批准的说明书信息。通常来讲，如果是在国外说明书中已经修改的内容的话，我们可能会更快地去做出决策，但是对于一些没有明确的修改的内容，因为以后我们面临的不是国外已经批了我们该怎么办的问题，我们以后面临的是国外还没有批的话，我们中国该怎么办？因为现在全球同步研发，如果你是外企的话，也能看到我们现在好多全球新药，中国比国外晚不了几个月。现在我们收到的也是全球同步来报修改安全性信息了，所以这种时候，就不存在你只拿一个国外的说明书来。但是如果国外已经改了，你才来中国的话，确实是可以参考，但这种参考可能不是只参考美国或者欧盟的，可能要多份说明书，针对你要改的安全性信息，我们还会评估是不是要进一步提供某一项的细节信息，是有可能发补的。从你们来讲，尽可能地提供详细的信息。
Q：对，因为我们Global的要求，肯定会做这样的申报，但就是在CDE审评的时候会有一些阻力，毕竟原研更新也没有那么及时，我们也会有一些阻力，所以在这种情况下，我们也在考虑到底是怎么样一个申报策略。
A：我的建议是第一时间申报。
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Q：有一个化药口服溶液品种,批准说明书适用人群是6-12岁的儿童，12岁以上的儿童及成人，但注意事项里头明确地提出了六岁以下的儿童不建议使用，但是这个品种的原研说明书适用人群，是除了上面的人群以外，还有两个六岁和1-2岁的儿童。但是这个品种的国家公开的非处方药说明书适用人群是12岁以下，就包括了6-12岁和2-5岁的儿童。目前我们想要接受这个品种的转让，如果获批以后需要变更说明书，增加儿童的用法用量。按照国家发布的OTC的说明书，想问老师我们还需要做哪些研究？
A：您能再重复一下，对于不同年龄阶段的那个适应症用法用量和注意事项是怎么样的一个情况呢。
Q：就是国内现在已经上市的这个批件，批准的适应人群是6-12岁儿童，12岁以上儿童及成人，就是6岁以上的都批准了，但是它的注意事项里头明确地写了六岁以下儿童不建议使用。但是我们的原研的说明书是包含这个六岁以下的儿童，而且这个品种国家公开的非处方药说明书也包含了12岁以下适用人群，所以我们想问一下，如果我们接受了这个品种的转让，我们想增加六岁以下的这部分人群，按国家发布的OTC说明书修订，那我们还需要做哪些研究？
A：你这个问题比较个性化，变更非常复杂，不同的品种都要基于你们品种自身的数据来进行分析，来考虑你要做什么。那通常来说，你比方说一个OTC 的产品来申报，肯定也都是仿制药，那么它的说明书应该跟我们已经公开的一致，因为OTC说明书我们是公开的，它应该是人群一致的。这个不一致产生的原因是什么？我觉得可能企业应该首先了解当时申报审批的时候为什么你们家的这个产品的人群在12岁以上，而没有包括6-12岁，这是什么原因？我觉得你应该来沟通一下。事实上，原来的转让方企业，它应该是知道的。我们一般来说，对于说明书与已批准的不一致的时候，我们都是会跟申请人沟通确认的，现在你们确认以后有助于来分析后面应该做什么。那么，如果没有质量的相关的原因，也没有其他的一些担心的话，你们可以直接按照重大变更A类来进行补充申请，来决定是不是需要做临床，或者是开展什么样的临床。但是这个都要基于当年为什么没有给你6-12岁的人群它的原因是什么？分析后才能确认。
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Q：在监测系统上面有一例恶心呕吐的不良事件，不良反应那一项该怎样去描述呢？
A：是HIS系统是吧？报的是不良事件是吗？你是上市许可持有人是吧。那这个时候，你需要了解这个患者的详细的病历情况，他什么时候给药的，什么时候发生恶心呕吐，停药以后恶心呕吐是不是好转，是不是消失？病人同时还合并了什么样的疾病，用的什么合并用药？合并用药是不是也有相应的安全性的问题等等，这些综合来去分析。从申请人来讲，一个是临床医生直接主管医生有一个判断，其次申请人自己要有临床的团队来判断，对个案进行详细的分析来决定，它是不是不良反应？如果认为有其他的因素导致的，或者病人当时本身就有疾病状态，比方就有急性胃肠炎，或者他同时用的其他药物也有这种恶心呕吐，那还是要去追更多的信息。那么这个产品会不会有其他的不良事件发生，如果发生率比较高的时候，我才考虑跟这个药物是不是相关，同时还要看这个药停药以后是不是会消失。那么这些都是判断不良事件跟药物的相关性，是不是药物的不良反应的一些方法和标准，所以要分析后才能确认，申请人先分析确认，是否可以纳到不良反应中，再来申报，然后监管机构再分析确认，才可以写到说明书上。
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Q：关于说明书里增加不良反应信息，现在是归到重大变更的B类，是不是从现在开始，我们的申报就可以直接提交给大湾区分中心。还有这部分资料，除了相关PSUR报告，其他还需要哪几方面的统计资料呢？因为写的不是特别清楚，是不是还要包括年度的药物警戒报告？还有跟那个市场上同类产品的说明书的一个对比，这些信息需不需要一并提交。
A：第一个问题我也回答不了，至少现阶段应该是还在国家药审中心来进行审评审批的。
A：第二个问题首先要看我们想修订的安全性信息具体是什么内容，是需要相应的数据的支持的，我们并没有限制说是不是来自于上市后的观察性研究，安全性研究的数据还是年度的安全性报告等等这些数据只要申请人获得这样的数据，评估认为可以支持这个安全性信息的变更，就可以把这些资料作为支持性的数据来申报。
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Q：中等变更里最后一条，根据已经批准的药品说明书修改药品包装和标签应为中等变更。但按照我们广东省三月份出台的一份文件，对这个有个说明，根据已批准的说明书修改标签是不需要备案的。那么如果是客户要备案件该怎么办？
A：是什么文件啊？
Q：三月份广东省局出的一份关于药品包装标签备案的有关事宜的说明，基于放管服的原则，对这一类变更认为是可控的，就对这个没有要求备案。
A：这个问题我回答不了，我只能直接讲，因为这涉及管理问题。但从我们技术指导原则来讲，技术指导原则是建议，不是强制要求强制执行，是建议，全球都是如此。但是我们国内的指导原则通常来说更带有一定的行政的一些建议，包括技术，主要是技术建议。但是从我们整体的划分来讲，是把它放到了中等变更的范畴。
Q：那么这个有没有可能根据国内的一些实际情况进行一些调整。
A：这个就是根据国内的实际情况制定的分类标准。
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Q：今年二月份的时候发布了关于生物类似药适应症外推的指导原则，现在明确的一点是生物类似药是不能够自动外推，原研的每个适应症都要单独去申报。我想问一下老师，按照药审中心以往审评的其他生物类似药外推的这种案例，他们一般是按照哪个路径进行这个申报？是按照补充申请两报两批还是按照重大变更B类，还是其他情形？
A：生物类似药的话题是比较敏感的，通常来说，如果涉及到生物类似药的适应症的增加或者其他用法用量的变更，都是属于重大变更A类的。现在我们目前审评到的一些生物类似药外推适应症都是通过补充申请来增加适应症和用法用量的。但是参照我们已经发布的生物类似药外推的指导原则，申请人是需要评估生物类似药产品自身的临床对比研究的数据，还有药代动力学比对研究的数据，以及想要外推的新的适应症的不管是作用机制还是适应症的特点，或者是非临床比如说体外药效研究的对比结果，还有一些关键质量属性的研究，非临床研究的对比结果，来综合评估我们现在已经有的生物类似药的数据。包括药学，非临床和临床的数据，是不是能在不开展拟增加新适应症的一个新的临床试验的前提下，就能够外推的。如果符合我们指导原则中已经列出的一些情形的话，在一些情况下是可以免除这样的临床试验的，但是如果不满足其中的一些条件，那可能就需要在这个新的适应症中开展相应的临床比对研究，来确认我们的生物类似药对于这样的新适应症中是安全有效的，并且是和参照药是能够达到一致性的。
A：赵老师是从那个生物类似药适应症外推应该提供哪些技术资料的角度来讲，那申请人刚才其实也比较关注应该怎么申报。我补充一下，对于生物类似药来讲，如果参照原研药的适应症来进行外推的话，如果原研药的适应症是中国已批准的话，按照重大变更A类来申请。如果是中国没有批准的适应症，要按新适应症来申请。
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Q：有一个关于药品上市后变更过渡期的问题，想咨询下老师。对于涉及到说明书安全性相关信息的变更，实施时间我们是怎么确定呢？因为变更管理办法第25条里面，实施批准后的时间原则上最长，不能超过变更获批之日起六个月，涉及药品安全性变更的事项除外，具体以药品补充申请通知书载明的实施日期为准。我们有一个进口的产品，它涉及到的是一个临床重大变更B类，主要是修订了不良反应的发生频率以及增加了禁忌。
A：变更管理办法里面只是限制了最晚应该变更的时间六个月，从申请人来讲我到底应该过渡期给多久，是基于产品变更的内容来确定的。假设说变更是一个禁忌事项的变化的话，如果是增加禁忌，那毫无疑问要尽快的尽早得变更，如果是减少禁忌，因为这个当时是给了灵活度的，每家包装标签印刷的量是不一样的，还有成本等问题，包括你要变更的安全性信息的内容到底会是一个多大的风险的提示，影响将来临床用药安全性是一个什么样的程度，来决定你应该如何选择过渡期。实际上是交给了申请人，但是申请人也不是自由选择的，是基于风险的高低来决定的。
Q：那我们是不是可以在申请表上写一个过渡期?
A：应该要看申请表有没有相关的要求，另外我们业务管理的老师看看能不能回答一下。应该考虑提供相应的时间，来进行一个评估，最后来明确多长时间是比较合理的。
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Q：我公司按照生物制品管理的体外诊断试剂想改变试剂外包装纸盒的大小和图案颜色，需要进行备案管理吗？还是按我司质量管理体系进行变更即可。
A：那我首先排除一下药学变更的范畴，我不知道药学变更里涉不涉及包装的变更，我只是从临床变更的角度来讲。在我们临床变更里面是提到，根据已批准的说明书修改包装标签，讲的是说明书的内容，包装标签上的所有表述，适应症、用法用量这些一定是和说明书是一致的。你现在提到的纸盒大小图案颜色在目前的管理体系和所有的说明书包装标签管理的要求里面，应该是没有在临床变更这块放进去的。因为随后我们可能还会基于修改说明书包装标签管理规定，是不是以后会有一些想法，因为包装盒大小可能不一定有太多的影响，但是颜色的改变，包括我们哪些事项要写的字体要更大，都是将来我们要考虑的一些因素。比方说包装标签中药品名称和适应都很重要，但是大家可以从药品安全风险控制的角度考虑，也许它的规格更重要，当然不同的品种情况不一样，我只是举个例子。我们都是基于怎么去控制风险来考虑这些说明书也和包装标签制定的问题。我们其实在原来说明书和包装标签管理里面其实是有一些要求的，但是我们未来是不是可以考虑，比方说一个药品有多种规格，可能护士配药的时候因为规格的差异，没有注意，字体又很小，就用错药了，这个都是有一些调查研究的数据支持的，所以将来都会去考虑优化。但是目前我们现在提到的都是说明书里的文字内容信息的变更，其他的变更管理的还没有涉及。
以下为前期收集问题的回答：
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Q：国外上市原因，已列入参比制剂目录，规格为200mg，我国已有数家上市仿制药，产品规格为100mg，是属于较老的批准文号。原研国外上市的参比的适应症和国内已经批准的适应症是一致的，但是用法用量是不完全一致的。申请人想要参考原研参比制剂200mg进行仿制开发，是否可以增加100mg的用法用量？如果可行的话是否需要进行临床研究，需要进行哪些临床相关的研究，提供哪些临床试验数据。
A：这种情形，首先要明确国外上市的原研产品的200mg的用法用量是不是适用于国内已经批准的同类的仿制药的100mg的用法用量。首先，这个产品可能两者是不一致的，那么之前想要参照原研产品200mg进行仿制开发，增加国内这个100mg已经批准的同类药的用法用量。这种情形下首先要要去分析来评估这个200mg的制剂，是不是能够满足100mg用法用量的需求，这个可以参照我们总局以前发布的一个对于药品规格是否合理评价的一个公告。如果100mg用法用量是在200mg制剂上能够完全实现的，不违背批准的用法用量的情况下，应该可以不提供相应临床研究数据。但如果是200mg规格对应用法用量和国内100mg已经批准的是有差异的，这个时候可能是申请人需要开展相应的研究，来支持200mg规格对应的用法用量，在中国患者人群中安全有效性数据是怎么样的。
A：补充一下。刚才讲的是技术角度的考虑，其实是挺有挑战的一个问题。实际上是说，我们现在参比制剂目录列的产品，和我们国内现在批的是不一样的。就是适应症是一样的，但用法用量和规格是不一致的，刚才其实前面已经讲到了，一定要分析为什么我们国内和国外产生不一致的原因，哪一个更合理，我们来考虑，实际上我们曾经也有类似的品种的处理上，我们也有后来调整参比制剂的，当然这个一切的都是取决于现有的数据的情况，已有的数据的情况的分析。那么另外一个问题的就是说我参考原研200mg仿制开发，能不能增加100mg的用法用量，实际上这就是取决于这个产品到底在中国人应该用多少剂量的问题，如果他的推荐就是100mg，其实你没有必要研发200mg，如果它的起始剂量是100mg，然后他的病人控制用药的效应不一样，因为每个人个体都是不同的，它可能需要增加的200mg剂量，那你是可以考虑200mg剂量的申请。所以这块呢，可能还是具体的情况来分析。
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Q：这个问题跟变更有关也跟三类申请有关，已上市药品增加国外已批准境内未批准适应症，新适应症需要在原有规格基础上增加新的规格。请问是否可以按照新增适应证直接提出新的 NDA？还是对于新增的规格需要提出IND。
A：这个问题其实特别有代表性，我在这倒不是说直接回答这个问题，只是想跟大家分享一点，就是我们怎么去考虑药品的申报，一个药品，它首先是它到底用于什么样的病是有效安全的，所以我都是紧密围绕着这个人群应该用多大的剂量来考虑规格，我不是报规格，我是报疾病和用法用量，我的推荐的(用量)，然后我的规格只是支持用于某个疾病某个用法用量的。所以如果他是新增适应症，就那按照新增适应症申报就好了，那么随之带来的就是这个适应症的用法用量的调整，以及相应的规格的支持。而跟这个规格没关系，所以不用去变更规格，只是增一个新规格，这完全是两个因果关系。
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A：已上市中药临床变更，尤其是涉及增加儿童群体及对应新规格指导原则，这个因为涉及中药，如果是共性问题，其实就参考我们现在化药和生物制品临床指导原则就可以作为初步参考。但是后续中药应该会有相应的指导原则出台，以后续出台的为准。
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Q：另外一个是如果企业根据上市后安全性警戒的数据更新特殊人群用药安全信息，并没有临床试验和非临床支持，应当按照重大A类还是重大B类申报。
A：这个按照我们指导原则，更新特殊人群用药的安全性信息，通常需要上市后安全性警戒数据，通常是按照重大变更B类来申报。
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Q：溶解冻干粉注射剂所用灭菌注射用水的体积变化，是否属于用法用量变更，属于重大变更。
A：这个问题其实也非常典型的一个共性问题。我们在内部其实关于这块进行了多次的讨论，那么我们始终还是围绕着你这个产品提供的这个用量是不是进行了实质的变化，体积的变化是否带来实质的变化。比方说100ml 0.5g，和200ml 0.5g，从药学来讲可能浓度也变了，但是从我们来说，总量是没变的。那么我们比方说抗生素的产品，我可能滴的时间不同，如果说他在相应的时间长度下给与这个剂量都是安全有效的话，我们认为他给的量是一样的。所以这个大家可能需要稍微区分一下，还是不太一样的。有的时候比如眼科局部用药的话，如果溶剂体积变了，主药不变，那么它的实际给药浓度就变了，它的浓度就是用法用量，所以你的体积变化如果带来的浓度变化，对于局部用制剂来讲，它就是用法用量的变化。所以不同的情形可能都有所不同。
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Q：（问题不全）包衣参数如蠕动泵转速的变更如何判断变更分级？
A：对于一般口服固体制剂包衣蠕动泵参数可能就对制剂关键质量没有影响，而对于刚才我在我宣讲过程中举一个例子，就类似缓控释制剂中膜控型缓控释制剂的话，可能包衣参数包括包衣蠕动泵转速有可能影响关键质量参数。所以对于不同的剂型，不同的生产工艺，相同的工艺参数可能对制剂的关键质量属性影响程度就不一样，所以还是根据不同的剂型特点，不同的生产工艺的生产过程，企业综合去评估这件事情。
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Q：关于变更制剂生产过程相同和不同设计和工作原理的生产设备，此处的生产设备是否包括内包装设备，比如泡罩包装设备？
A：这里所指的生产设备肯定是包括所有的生产过程的所有设备。但是这里我还是要强调一件事情，变更指导原则提到的变更设备的这些生产设备，还只是生产设备的单一变更，如果涉及到工艺或其它工艺参数的一些变更的话，还是要去按照关联变更这个角度去进行相关的研究和确定这个变更分级。
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Q：还有一个企业提到关于制剂重大变更是否必须先完成BE再提补充申请？
A：这个还是根据企业自己评估，如果需要进行研究，可以先行进行BE试验然后再申报补充申请。如果企业没有进行BE试验而申报了补充申请，经我们中心进行审评认为，可能还要通过BE来证明变更前后的一致性的话，还是可能会发BE通知书。比如对比下来，变更前后的溶出曲线不一致的情况下也有可能直接不批准处理。
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Q：解答几个关于规格变更的一些问题。其中有一个企业问到，他们有0.3克和0.15克规格的片剂，现在开发了与参比制剂一致的0.5克规格。请问是按照一致性评价增加规格申报还是按照四类仿制药申报？
A：如果你的企业已经有了0.3克和0.15克规格的话，而且根据增加规格定义来讲的话，如果是与参比制剂产品也是有0.5克规格的话，是可以按照增加规格申报的。但是对于是否能不能按照一致性评价的话，这个应该不属于技术范畴，可能还涉及到一些程序程序上的问题，这可能我解答不了。
A：这个我再稍微补充一句，请大家关注一下我们中心网站，可能要发布一些共性问题的解答，其中有一个问题是涉及到了在增加规格的同时是不是可以申请一致性评价。目前来看，这条通道是通的。就是刚才那位代表提到的，增加规格的同时是不是能报一致性评价？现在这个通道应该是通的了。大家关注我们中心网站的共性问题的发布。
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Q：我接下来回答几条关于包材变更的相关问题。有一个代表提到，已上市的普通化学注射剂，玻璃瓶由低硼硅变成为中硼硅，请问是属于重大变更还是中等变更。
A：我们在已上市后的药品变更工作中的宗旨是药品的质量和安全性有提高或者不降低原有的药品的质量和安全性。它是一个低硼硅变成为中硼硅，可能是一个降低质量风险的一个变更。但是在分类里面，属于包装材质的变更，它是一个重大变更，这一类的变更趋势还是需要进行一个相容性的研究。可能会有代表是否会想到如果要进行中硼硅变更为低硼硅，那这类变更，我们出于药品的质量安全性的考虑。可能是不太建议的。
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Q：生产大容量注射剂直接接触药品内包材为PVC的材料的塑料袋，原所有的药品品种膜袋均采用了供应商一，现在其中一个上市品种的膜袋已新增了供应商二。现在所有其他同类的上市品种的包装袋也拟新增供应商二。请问是否需要就其余品种新增供应商二，按新法规要求进行变更备案。
A：包装材料的变更是按品种管理的，每一个品种管理的，不是按同一类品种管理的，同一类品种可能都是一系列的注射剂。如果有一些组成成分和浓度的不一样，并不代表其中一个变更了包材供应商获得批准之后，这一系列品种就可以豁免变更申请。还是需要对其他的不同品种分别进行供应商二的新增申报。在具体的研究的时候，包括提供研究资料的时候，如果说这一类的注射剂有相似之处，它的浓度或者组成成分有相似的话，之前变更的那个品种它的浓度，比如说组成比较复杂，浓度比较高的话，那可能对于其它类似品种的变更的研究是有一个参考作用的，那你在提供其他品种变更的研究资料的时候，也可以提供一部分之前那个变更研究的类似资料。
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Q：直接接触药品的内包袋PVC塑料袋，标签有印刷工艺及油墨改为喷墨打印，油墨为食用级，但未用于已上市品种，请问属于哪类变更？
A：我先试着解答一下，如果有不当的地方，请各位老师再补充。如果注射剂是软袋包装，并且喷墨的油墨未在已上市同类包装中使用的话，那由于油墨在硬袋软袋上有可能会有成分的迁移，并且这个油墨没在已上市药品中使用的话，我们对于安全性是有担忧的，那建议这一类的风险是一个比较大的，建议进行一个比较全面的研究工作。
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Q：还有一些是关于生产场地的，问题比较多，其实很多生产场地的问题都是涉及到法规和程序的问题。作为我们技术审评部门，可能不能完全对这些问题进行全面的解答。那我试着回答这些问题，如果说有不当或者不完全的地方，请各位老师补充。由于生产场地的变更以后的监管主体是省局，还请省局领导进行补充。
有一个问题，公司即将变更已上市化学药品的生产场地，有的尚未通过一次性评价，目前国家药监部门未确定参比制剂，因以前的指导原则修订稿中提到，变更后产品应与参比制剂进行对比研究。而现行的变更技术指导原则中仅提到变更前后产品质量进行对比研究。请问，按现行的指导原则理解，变更前产品是指生产场地变更前的产品吗？
A：如果说按照指南，在生产场地变更的时候进行变更前后产品对比的话，如果变更前的产品已经是通过一致性评价，那可以选择变更前的产品进行药学的对比。如果变更前的品种没有通过性一致性评价，那变更是基于质量安全性的提高，和原研的一致性。建议还是选择参比制剂或者原研进行研究。
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Q：研发是一个全资子公司，现在我们想生产企业兼并到研发机构成为一个公司，兼并之前这个研发公司是没有生产资质还有质量管理体系的，那我们的产品要怎么样转移到新公司？也是通过持有人变更来申请变更到新公司去吗？
A：你是说原来产品是属于生产企业的，现在要把这个生产企业作为一个委托生产厂，然后由总公司来一起作为持有人，或者由原来的研发的机构来做持有人，是这个意思吗？
Q：不是，是生产企业要兼并到研发公司成为一个公司。
A：成为一个公司的话，是不是就没有体现出来持有人的变化？
Q：最终公司名称还是沿用研发企业的公司名称。
A：你这个问题比较有有个性化，而且也涉及到一些监管方面的。在变更管理办法的附件四，是发了上市许可持有人变更申报资料要求，然后持有人变更也是要报到国家来进行审批。我理解您刚才说的这个情况，持有人变更申请路径可能还需要报到国家来，具体的申报资料的要求建议就按照变更管理办法附件四要求来。但是前提条件还是要判断一下您的这个变更到底是属不属于持有人变更的范畴，我觉得还需要再斟酌一下。
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Q：关于已上市变更管理办法里面过渡期的问题，为了产品销售不中断，持有人变更批准下来之后，在过渡期的期间，可不可以由原持有人继续生产销售产品？
A：这条也是涉及到这个上市变更管理办法，在变更管理办法的解读第22条里面提到了审批类变更获得批准后的过渡期如何执行，这里是提到了有六个月。这个就决定了您的这个变更的实施时间在这六个月内就可以，也就意味着在六个月的时候，你可能还是由原来的变更前的这一套来进行。按照这个解读的话，我理解应该是可以的，这也是设置这个过渡期的一个考虑，因为确实涉及到变更前后的这种衔接。
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Q：由于鲎试剂的停产，大容量注射剂的细菌内毒素的检查方法原来是按照中国药典的凝胶法来建立的，如果现在变更为中国药典的重组C因子法来检测，要不要按照重大变更来提出补充申请？
A：我理解这个并不是由于药典的升级导致的变更，而是由于这个产品自己检验方面遇到的一些问题而导致的检测方法的变更。那么这种情况下它是需要经过方法学验证等等一系列的研究工作的，还有一些对比研究工作等等，这种情形下我建议是按照重大变更来进行申报。
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Q：大容量注射剂原来胶塞是需要清洗的，现在换为一个免清洗的胶塞，是按照哪种变更来报？
A：您问的这个问题在制剂的包材的供应商变更属于这个范畴是吧？
Q：供应商是相同
A：这个是属于包材变更的范畴，首先要看变更之后的包材的状态，按照我们指导原则，如果是一种I状态的话，要按照重大变更来报，如果它是一个已经批准的A的状态的话，它是由清洗变成免清洗的总归是发生了变化吧？它是包材的质控标准是不是发生了变化？你总会是有变化的才可能引起了你从清洗到免洗的一个过程的变化，是吧？
Q：种类是没有变化的，同一个厂家。
A：这个会不会涉及到制剂的生产过程当中的变化。所以我觉得这个可能要从这个包材的本身到底发生了什么样的变化？这种变化对制剂的生产有一种什么样的影响？从多个角度来考虑这个问题，因为您刚才提到什么都没变但是就是不用清洗了，我觉得胶塞本身还是发生了变化的吧？
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Q：新增一个吸入制剂的吹灌封的设备，由于这个设备跟原来批准的设备的厂家是不一致的，所以导致它的瓶子的尺寸发生了一些改变，想问一下这个是属于微小变化还是中等变更？
A：你说的是吸入制剂吗？只是罐体发生变化，并不涉及到给药装置是吧？
Q：它是吹灌封设备的成型的瓶型，尺寸发生变化，形状是一样的，但是它的尺寸有稍微的变化。
A：那你之前尺寸在生产的过程中应该是有个质量标准吧，那变更是在那个质量标准范围内的由于设备的差异导致的呢？还是这个尺寸的变动非常大？
Q：瓶子的质量标准里没有尺寸的检测项目。
A：原来的设备在做吹灌封的时候对于瓶子的标准上没有对于尺寸的规定吗？比如说这个瓶子是5毫升啊还是十毫升长宽高这种？
Q：没有具体的那个长宽高的标准。
A：是不是只是瓶子，瓶子变了之后里面装的液体的量是不是没有变？涉及到定量给药装置有变吗？还是说只是瓶子，定量给药装置是装上去的一个配件，它没有变。
Q：这些都不发生变化。
A：那我觉得这这个吸入制剂用的是一个无菌生产工艺，我觉得可能风险不是很大。
A：我想提醒申请人一点，你这应该是个吸入溶液剂是吧？你的吸入溶液剂它的尺寸或者形状的变化，因为吸入溶液剂一般都是倒出来的，不是像那个注射液一样抽出来的，这种情况下，它的可倾倒体积可能要关注。还有如果它内部是溶液还好，如果内部是一个混悬液的话，你们可能还要考虑它的再混悬性，或者它以什么样的方式进行放置，这种放置，你们这个形状尺寸的变化对于他再次混悬有没有影响？这可能都是要考虑。
A：你这个变更后尺寸和形状之前有没有建立过一个标准，不能说尺寸的变化特别特别大，你原来是五毫升的，现在突然变成了一个十毫升的之类的。
Q：不会有那么大的变化。
A：你们还是要评估一下。
A：我稍微补充一句，因为刚才其实她也讲了包材变更风险评估的几个角度，从包材的性质，从制剂的性质，从两者的相容性等等这些角度去评估变更的风险。那就包材的尺寸变更，其实在我们的指导原则当中，是有三个地方提到了，在提到变更吸入制剂的定量给药装置的尺寸的时候，把它列到了重大变更，原因刚才都已经讲了，不重复。在中等变更里提到的是变更注射剂的尺寸，因为这个我们会考虑到它跟产品的密封性和无菌等等这些角度是有关系，这个风险是列为中等，把它列在这个中等变更。其他未规定的一些包材和容器的尺寸的变更是都列到了微小。那刚才您提到的吸入制剂的，目前按照咱们中国药典的规定都是按照无菌来进行管理的，所以我建议可以借鉴我们中等变更里提到的注射剂的来考虑。
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Q：有一些老药由于历史的原因，原生产申请表和再注册的工艺不同。是不是以再注册的工艺为合法的依据？
A：关于这个问题，我建议你参考一下药品上市后变更管理办法中具体的说明，包括这个解读也是有相关的说明。
之前已经在再注册时已经批准的工艺，在变更管理办法中第23条有明确的这个解释，我念一下。新修订的药品管理法和药品注册管理办法实施前，持有人和生产企业按照原生产工艺变更管理的有关规定和技术要求，经研究验证证明不影响药品质量的已实施的变更，或经过批准，再注册中已确认的工艺，不需按照新的变更管理规定及技术要求重新申报。再次发生变更的，应当按照现行变更管理规定和技术要求执行。并纳入药品品种档案。我想这个应该能回答你的问题吧。
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Q：老师刚才所提到的一个关于回收溶媒的这个共性的问题。我们去做了一个实验之后，使用的回收溶媒是原料药生产中已经使用的溶媒类型。最终出来的产品的杂质谱我们也是经过了分析，也是没有影响，那我们判为微小变更是否可行？
A：你现在给我的信息其实还是比较少的。一个是用了以前的这个溶剂，是不是还在这一步内用？这个回收的溶剂是复合溶剂，还是一个单一溶剂？这个溶液的质量标准合不合理？您对于回收溶剂有没有制定一个合理的质量标准？它的质量标准里面的一些限度是不是经过验证？这种应该是经过限度的验证，而不是就这么生产下去，我可以生产出来合格的样品就可以。我举个例子，比如是四氢呋喃，里头有可能含水，可能本身买的四氢呋喃纯度非常高，如果要回收，回收之后它里边可能就含水了，那比如说这个里面含水量1/100，1/100的含水量对产品质量有没有影响是要验证的。
Q：像这些如果我们都已经进行了试验验证，确认是不影响产品的话，那这样可行吗。
A：如果您觉得您的验证是足够科学的，我觉得是可以的，但是有一个问题，如果说我们之后发现这个溶剂在回收过程中，可能会把这个步骤的一些杂质或者是其他一些挥发性物质进行富集，经过多次的循环之后，可能会影响到产品本身的质量的话，这个可能是有一定问题。如果你这里做的是非常完善的，我们是允许这种回收的。
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Q：在我们原料药的生产中，如果我们仅仅是在投料配比里面增大了一个溶剂的一个比例，也就是增大量，原料药的粒径变小了。在指导原则里面并没有找到比较贴近的条款，像这种变更判定为什么级比较合适？
A：我没太理解您的您的问题，您是粒径变小是吧。
Q：对，就是原料药的粒径变小，在生产过程中仅仅是增加了溶剂的量。
A：那您这步应该是结晶溶剂的量是吧，就是增加了结晶溶剂的量结果粒度发生了变化。其他的工艺参数有变化吗？
Q：其他的工艺参数没有。
A：如果是这样的话，那我觉得这个肯定是重大变更的，因为就咱们一般理解的话，增加溶剂的量，与粒度的相关性其实并不强，我觉得你的产品可能确实是比较特殊。如果说一个溶剂的量可以对粒度产生影响的话，那它是一个非常关键的一个指标，这种变更肯定是重大变化。
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Q：在一致性评价过程中增加原研已有的规格，当时的答复是增加规格和一致性评价不属于一个审评通道，所以要先增加规格，再去报一次一致性评价。另外仿制药获批以后增加规格也是需要再走一次一致性评价。那么现在是不是可以把增加规格和一致性评价合并起来了？
A：我现在看到的中心对这个问题的处理的这个建议是可以的。我们在要发布的这个共性问题的这个解答里面是有这样一条的。就是已通过一致性评价的品种，新增规格是否可以同时申请一致性评价，也就是不用像你原来说的两步走。因为这个分两步走我觉得可能更多的可能是从这个管理通道的角度来考虑的，其实这个程序是有优化的这个空间的，那现在中心对这种问题也是收到很多企业的反馈，都是在逐步的优化，所以我现在得到的信息是可以的。您提到的按照新仿制批准的产品增加规格走哪种通道，中心目前还正在研究。可能后续还会再有相关内容的。
Q：新仿制药增加规格，目前的要求还是要再走一致性评价。
A：这个问题我多说几句哈，我说的不准的地方，我们业务处的老师也可以补充。这个问题涉及到我们这个上市药品目录集，因为当时发布的目录集通知当中是有几条规定的，走补充申请通道的品种，不在那个能列入目录集的条件下的。其实对于通过一致性评价的品种，或者是按新仿制的品种批准之后，再报增规的话，在技术要求层面上，它是不能够低于已批准的那个规格。也就是它仍然是要符合质量和疗效与参比之间一致的技术要求的，也就是说它的技术要求上其实达到了一个能够进目录集的要求。但是在程序上在管理上，还存在一点点小小的障碍。所以我们现在要解决的就是这个小小的障碍，把这个路径打通，在管理的通道上，在技术要求上都把它统一起来。我建议您留意我们中心网站的那个共性问题的发布。
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Q：刚才说的那个特殊制剂的批量变更。属于重大变更，而且要根据实际情况去评估是否需要做BE。如果说申请人发生了批量变更，但设备的原理保持一致，自行评估做了药学研究，体外的溶出和各方面的药学指标都保持一致。它是否可以不做BE直接提出补充申请。
A：这个问题确实很多人都关心，因为做一个BE确实很多钱。但是这个问题不能用一句话回答，你变了批量以后，因为涉及到特殊制剂，就各种各样的剂型，存在各种各样的情况，就不能说你药学对比完了我就会免BE了，也不能说我药学对比完了我就不免你了。这个是要具体情况具体分析，每一个品种可能存在不一样的情况。申请人也要进行特别细致深入的研究，或者是自己评估。
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Q：我们的制剂在处方和工艺变更中，原料药的粒径检测方法和范围是不是可以变，如果变的话属于哪类？应该进行什么样的研究。
A：在我的片子上也有提到关于这个，就是原料药控制标准方法的变更。如果不降低整个制剂的产品质量，这不降低有两个两个含义，一个是产品质量不能低于变更前，第二就是变更前后比如说溶出曲线等这些都是不能发生变化的。
Q：溶出曲线对比研究会做。比如我们之前用到的原料药控制方法假设是干法，我们后期又进行一些研究，发现湿法可能在测定粒径控制方面会更好，那粒径范围可能就会有一些变化，限度还能不能变？溶出曲线的对比我们做了不会有太大的变化。
A：可不可以变，是企业自己自行去评估，而粒径是属于原料药的内控标准，根据变更指导原则是根据中等变更去申报，但是前提就是不降低制剂产品的质量。
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Q：目前我们有个品种，口服溶液剂，新三类，目前处于审评发补的阶段。如果我们现在要增加规格，增加的规格过程中，涉及设计到材质和厂家都没有变化，标示的浓度也没有变化。增加的两个规格国外也有原研的规格存在。三个问题，一个目前处于发补阶段我们是否可以启动此项工作，第二属于几类变更，三是否进行稳定性考察？
A：因为你这个品种还在审评审批阶段，我先不管你能不能按变更规格申报，首先你没有获批的情况下，你是不能按照变更进行申报的，这是个前提。第二如果这个品种想按照仿制药申报那你还要关注参比制剂的情况。
Q：那我们最快的话，是不是等批下来以后再启动此项工作更简单一点呢。
A：这个是完全根据企业自行决定。
整理自药政学习笔记
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