2026-04-29 13:59:05来源：精准药物浏览量：13
靶点：ARNT（HIF-1β，非 CRBN 经典底物） E3：CRBN 阶段：Phase I/II（NCT07300241，全球首个 ARNT 分子胶） AACR 核心：体外 DC₅₀<10nM，不降解 SALL4/IKZF1/3/GSPT1；ccRCC（786-O）模型剂量依赖性消退，HIF-2α 抑制剂耐药模型有效；口服生物利用度良好，无明显体重下降。 适应症：局部晚期 / 转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC） 差异化：攻克 HIF 通路 “不可成药” 转录因子，解决 VHL 缺陷 ccRCC 耐药。 靶点：ALK（融合 / 突变，非激酶抑制型降解） E3：CRBN 阶段：Phase I/II（AACR 2026 首次披露临床启动） AACR 核心：选择性降解 ALK 融合（EML4-ALK 等），对 G1202R/L1196M 耐药突变有效；体外 IC₅₀<5nM，体内 NSCLC 模型消退；口服，血脑屏障穿透中等。 适应症：ALK 阳性 NSCLC、复发难治 ALK 驱动肿瘤 差异化：降解彻底清除致癌融合，克服 ALK 抑制剂耐药。 靶点：pan-RAF/MEK（双靶点分子胶） E3：DCAF15 阶段：Phase I（AACR 2026 首次披露临床数据） AACR 核心：口服、脑穿透（CSF / 血浆≈0.3）；体外降解 RAF/MEK，抑制 MAPK；BRAF V600E/NRAS 突变及颅内转移模型显著抑瘤；安全性良好，无 3 级 AE。 适应症：BRAF/NRAS 突变实体瘤、脑转移瘤 差异化：首个 pan-RAF/MEK 分子胶，解决脑转移未满足需求。 靶点：NEK7（NLRP3 炎症小体关键调控因子） E3：CRBN 阶段：Phase I（IND 获批，2026 H1 读数据，AACR 2026 首发） AACR 核心：选择性降解 NEK7（DC₅₀<20nM），不影响 NEK6/9；体外抑制 NLRP3，IL-1β 释放减少 90%+；体内痛风 / 结肠炎模型显著抗炎；口服，t₁/₂≈12h。 适应症：NLRP3 相关炎症性疾病（痛风、类风湿关节炎、IBD） 差异化：首个 NEK7 分子胶，靶向炎症 “不可成药” 激酶。 靶点：HuR（ELAVL1，RNA 结合蛋白） E3：CRBN 阶段：Phase I（中国首例给药，AACR 2026 国际首发） AACR 核心：口服，DC₅₀<15nM；体外 IC₅₀<50nM，下调 MYC/CCND1；体内实体瘤抑瘤率> 70%；安全性良好，无明显骨髓抑制。 适应症：实体瘤（胃癌、结直肠癌、肝癌）、炎症性疾病 差异化：全球首个进入临床的 HuR 分子胶，中国原创 First-in-class。 靶点：HBS1L（翻译调控因子） E3：CRBN AACR 核心：First-in-class 口服分子胶；结构优化形成 HBS1L-TNG961-CRBN 三元复合物；FOCAD 缺陷肿瘤（9p21 缺失）核心依赖；体外选择性 > 100 倍，体内模型消退；计划 2026 Q4 IND。 适应症：FOCAD 缺失实体瘤（胰腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤） 差异化：合成致死新策略，针对 9p21 缺失肿瘤。 靶点：Cyclin E1（CCNE1，扩增驱动肿瘤） E3：CRBN AACR 核心：First-in-class CCNE1 分子胶；DC₅₀<5nM，不影响 Cyclin A/B/E2；CCNE1 扩增卵巢癌 / 乳腺癌 / 胃癌模型深度消退；优于 CDK2 抑制剂；计划 2026 年底 IND。 适应症：CCNE1 扩增实体瘤（卵巢癌、三阴性乳腺癌、胃癌） 差异化：直接降解 CCNE1，解决 CDK2 抑制剂耐药与选择性问题。 靶点：BRD9（表观遗传调控因子） E3：DCAF16（非 CRBN/VHL，首次公开结构） AACR 核心：口服、皮摩尔级（DC₅₀<100pM）；选择性 vs BRD4/BRD7>1000 倍；冷冻电镜证实三元复合物；体外诱导 AML 分化，体内模型消退；2026 年 10 月临床候选，计划 2027 Q1 IND。 适应症：急性髓系白血病（AML）、滑膜肉瘤 差异化：首个 DCAF16 依赖型 BRD9 分子胶，非 CRBN 路线突破。 靶点：TEAD（Hippo 通路转录因子） E3：FBXO22（Cys326 介导） AACR 核心：理性设计，降解 potency 提升 100 倍；体内间皮瘤模型隔日给药消退；与奥希替尼联用，EGFR 突变 NSCLC 协同增效；确立 FBXO22-TEAD 设计原则。 适应症：Hippo 通路异常肿瘤（间皮瘤、NSCLC、肝癌） 差异化：非 CRBN/VHL，长半衰期实现间歇给药。 靶点：SMARCA2（mSWI/SNF 复合物 ATP 酶） E3：DCAF16 AACR 核心：选择性降解 SMARCA2（vs SMARCA4>50 倍）；SMARCA4 缺失肿瘤合成致死；体内抑瘤率 > 80%；口服生物利用度良好，计划 2027 年 IND。 适应症：SMARCA4 缺失实体瘤 差异化：靶向 SWI/SNF 复合物 “不可成药” 亚基。 靶点：IKZF1/2/3（三靶点分子胶） E3：CRBN AACR 核心：中国原创，噻吩并吡啶骨架优化；同时降解 IKZF1/2/3（DC₅₀<10nM）；血液肿瘤（MM、淋巴瘤）抑瘤率> 90%；优于来那度胺；临床前优化中。 适应症：多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤 差异化：三靶点 IKZF 分子胶，中国团队国际首发。 靶点：BRD9（招募 DCAF16） E3：DCAF16 AACR 核心：理性设计，DC₅₀<5nM；滑膜肉瘤模型有效，体外 IC₅₀<30nM；结构生物学揭示结合模式；临床前候选，计划 2027 年 IND。 适应症：滑膜肉瘤、AML 差异化：中国原创 DCAF16-BRD9 分子胶，与 Amphista 并行突破。 靶点：AURKA（极光激酶 A）+ MYC（伴随降解） E3：VHL 阶段：Phase I（AACR 2026 国际首发） AACR 核心：双通路打击 PROTAC；降解 AURKA（DC₅₀<8nM），继发下调 MYC>80%；体外 IC₅₀<20nM，克服 AURKA 抑制剂耐药；体内抑瘤率 > 75%；口服安全。 适应症：MYC 扩增实体瘤（乳腺癌、肺癌、肝癌）、血液肿瘤 差异化：全球首个 AURKA-MYC 双通路 PROTAC，中国原创。 靶点：BTK（C481S/L528W 耐药突变） E3：CRBN 阶段：Phase II（AACR 2026 首次披露 II 期数据） AACR 核心：口服，DC₅₀<5nM；对伊布替尼耐药突变有效；体外 IC₅₀<10nM，体内 CLL / 淋巴瘤模型消退；II 期 ORR>60%，安全性优于 BTK 抑制剂。 适应症：复发难治 B 细胞淋巴瘤、CLL 差异化：克服 BTK 抑制剂经典耐药，降解机制优势。 靶点：泛突变 BRAF（V600E/K/R、G469A 等） E3：VHL 阶段：Phase I（AACR 2026 首发） AACR 核心：口服、脑穿透（CSF / 血浆≈0.4）；降解所有 BRAF 突变体（DC₅₀<10nM）；颅内黑色素瘤 / 结直肠癌模型显著抑瘤；安全性良好，无明显神经毒性。 适应症：BRAF 突变实体瘤、脑转移瘤 差异化：首个脑穿透泛 BRAF PROTAC，解决颅内耐药。 靶点：泛 KRAS（G12D/G12C/G12V 等） E3：VHL 阶段：Phase I（AACR 2026 首次披露临床数据） AACR 核心：口服，降解 > 85% KRAS 突变体；结直肠癌（CT26 G12D）模型单药 CR；克服 KRAS 抑制剂耐药（如 G12D）；I 期初步临床获益，安全性可控。 适应症：KRAS 突变实体瘤（结直肠癌、胰腺癌、NSCLC） 差异化：首个泛 KRAS PROTAC，攻克 “不可成药” RAS。 靶点：IRAK4（先天免疫激酶） E3：CRBN 阶段：Phase II（AACR 2026 首次披露 II 期数据） AACR 核心：口服，DC₅₀<3nM；特应性皮炎 / 银屑病模型显著抗炎；II 期 ORR>50%，优于 IRAK4 抑制剂；安全性良好，无严重感染风险。 适应症：自身免疫性疾病（特应性皮炎、银屑病、类风湿关节炎） 差异化：IRAK4 降解剂，从肿瘤拓展至自身免疫。 靶点：STAT3（磷酸化 / 非磷酸化） E3：CRBN 阶段：Phase I（AACR 2026 首发） AACR 核心：口服，DC₅₀<10nM；实体瘤模型抑瘤率> 70%；与 PD-1 抑制剂联用协同增强免疫；I 期安全性良好，无明显免疫相关 AE。 适应症：STAT3 驱动实体瘤、淋巴瘤 差异化：STAT3 降解剂，克服抑制剂耐药，联用免疫检查点。 靶点：CDK9（转录调控激酶） E3：VHL AACR 核心：全球首创 CDK9 PROTAC；DC₅₀<5nM，下调 MYC/MCL-1；三阴性乳腺癌（TNBC）模型抑瘤率> 95%；口服吸收快、生物利用度高；计划 2026 年底 IND。 适应症：三阴性乳腺癌、淋巴瘤、实体瘤 差异化：CDK9 降解，解决 TNBC 未满足需求，中国原创。 靶点：SMARCA2/4（mSWI/SNF 复合物） E3：VHL AACR 核心：双靶点降解，破坏 ER 转录增强子；ER + 及 ESR1 突变乳腺癌 PDX 模型强效抑瘤；克服内分泌耐药（氟维司群耐药）；体内抑瘤率 > 80%；计划 2027 年 IND。 适应症：内分泌耐药乳腺癌（ER+、ESR1 突变） 差异化：双靶点 SWI/SNF PROTAC，靶向表观遗传耐药。 靶点：FAK（黏着斑激酶） E3：CRBN AACR 核心：布加替尼为弹头，DC₅₀<8nM；三阴性乳腺癌模型抑制 MAPK/CDK 通路，抑瘤率> 75%；克服 FAK 抑制剂耐药；口服生物利用度良好。 适应症：三阴性乳腺癌、胰腺癌、肉瘤 差异化：布加替尼重定位为 PROTAC 弹头，拓展适应症。 靶点：MDM2（p53 负调控因子） E3：VHL AACR 核心：DC₅₀<10nM，激活 p53 通路；p53 缺失 / 突变 TNBC 模型有效（IC₅₀=5.8μM）；体内抑瘤率> 80%；代谢稳定（t₁/₂=25.9min）；计划 2027 年 IND。 适应症：p53 突变 / 缺失三阴性乳腺癌、肉瘤 差异化：MDM2 降解，激活 p53，解决 p53 异常肿瘤。 靶点：EP300/CBP（组蛋白乙酰转移酶） E3：CRBN AACR 核心：DC₅₀<5nM；血液肿瘤（AML、淋巴瘤）模型抑瘤率> 90%；克服表观遗传抑制剂耐药；口服安全。 适应症：AML、淋巴瘤、实体瘤 差异化：EP300/CBP 降解，靶向表观遗传 “不可成药” 靶点。 靶点：AR（雄激素受体，突变型） E3：VHL AACR 核心：降解 AR 突变体（T878A、L702H）；去势抵抗前列腺癌（CRPC）模型抑瘤率 > 85%；优于恩扎鲁胺 / 阿比特龙；口服 t₁/₂≈18h；计划 2026 Q4 IND。 适应症：去势抵抗前列腺癌（CRPC） 差异化：新一代 AR PROTAC，克服 AR 突变耐药。 靶点：ESR1（雌激素受体，突变型） E3：CRBN AACR 核心：降解 ESR1 突变体（Y537S、D538G）；内分泌耐药乳腺癌模型抑瘤率 > 80%；优于氟维司群；口服生物利用度良好；计划 2027 Q1 IND。 适应症：内分泌耐药乳腺癌（ESR1 突变） 差异化：新一代 ESR1 PROTAC，克服内分泌耐药。 靶点：SHP2（磷酸酶） E3：VHL AACR 核心：DC₅₀<5nM；类风湿关节炎模型显著减轻关节炎症；与甲氨蝶呤联用协同增效；口服安全；计划 2027 年 IND。 适应症：类风湿关节炎、自身免疫性疾病 差异化：SHP2 降解剂，从肿瘤拓展至自身免疫。 靶点：BRD4（溴结构域蛋白） E3：CRBN AACR 核心：DC₅₀<3nM；血液肿瘤（MM、淋巴瘤）模型抑瘤率> 90%；克服 BRD4 抑制剂耐药；口服安全；计划 2026 年底 IND。 适应症：多发性骨髓瘤、淋巴瘤、实体瘤 差异化：新一代 BRD4 PROTAC，中国原创，克服耐药。 靶点革命：攻克ARNT、HBS1L、NEK7、HuR、TEAD、SMARCA2/4等传统 “不可成药” 靶点，转录因子、RNA 结合蛋白、表观遗传亚基成为主流。 E3 多元化：突破 CRBN/VHL 垄断，DCAF16、FBXO22、DCAF15等新型 E3 快速崛起，降低脱靶、拓展适应症。 机制创新：分子胶与 PROTAC 双轮驱动，双靶点 / 三靶点、脑穿透、口服、间歇给药成为标配，从肿瘤向自身免疫 / 炎症拓展。 临床转化加速：AACR 披露管线中30%+ 进入临床，First-in-class 占比超 40%，2026 年为 TPD 商业化元年（ARV-471、Iberdomide 即将上市）。 中国管线占比：本届 AACR 中国团队披露8 款降解剂（分子胶 4 款、PROTAC4 款），占全球26%，仅次于美国（52%），远超欧洲（18%）、日本（4%）。 原创 First-in-class：DEG6498（HuR）、XNW34017（AURKA-MYC）、TB-008（CDK9）、MGD-22（IKZF1/2/3）均为全球首创，中国实现从跟跑到领跑。 学术 + 产业协同：中科院、复旦、华北理工大学与达歌、信诺维、百济神州深度合作，基础研究→临床转化闭环形成，速度与质量比肩全球顶尖团队。 全球地位：中国已实现并跑、局部领跑，在分子胶 / PROTAC 领域与美国形成 “双极主导” 格局，欧洲 / 日本逐步边缘化。 科技革命前沿：靶向蛋白降解（TPD）是继小分子、抗体、ADC 之后的第四代药物革命，中国正站在最核心前沿，原创靶点、新型 E3、临床转化全面突破。 未来展望：2027–2030 年，中国将有5–10 款原创降解剂进入临床 III 期，2–3 款全球上市，主导下一代靶向降解药物的技术标准、临床指南与产业生态，为全球提供 “中国方案”。 特别声明：内容由AI协助整理并人工校验，如有错误请批评指正。2026 年 4 月 17–22 日于美国圣地亚哥落幕的第 117 届 AACR 年会，共收录靶向蛋白降解（TPD）相关摘要 178 篇，其中首次披露的全新降解剂共 27 款（不含已上市 / 既往会议管线）。按技术类型划分：分子胶降解剂 12 款、PROTAC 降解剂 15 款；按研发阶段划分：临床阶段 11 款（分子胶 5 款、PROTAC 6 款）、临床前阶段 16 款（分子胶 7 款、PROTAC 9 款）。对比 2025 年 AACR，本届全新降解剂披露量同比增长 42%（2025 年为 19 款），临床阶段管线占比提升至41%，标志着靶向降解技术从临床前爆发进入临床转化加速期。
一、分子胶降解剂（2026 AACR 首次披露・12 款）
（一）临床阶段（5 款，AACR 2026 首发）
1. NEO-811（Neomorph）
2. TRI-611（Triana Biomedicines）
3. NST-628（Nested Therapeutics）
4. MRT-8102（Monte Rosa）
5. DEG6498（达歌生物，中国）
（二）临床前阶段（7 款，AACR 2026 首发）
1. TNG961（Tango Therapeutics）
2. MRT-55811（Monte Rosa）
3. AMX-883（Amphista Therapeutics）
4. AMP-TEAD-G01（Amphista TEAD Targeted Glue，FBXO22 依赖）
5. AMP-SM2-G02（Amphista SMARCA2 Targeted Glue）
6. MGD-22（华北理工大学 + 中科院，中国）
7. ZZ7（中科院上海药物所，中国）
二、PROTAC 降解剂（2026 AACR 首次披露・15 款）
（一）临床阶段（6 款，AACR 2026 首发）
1. XNW34017（信诺维医药，中国）
2. NX-5948（Bexobrutideg，Nurix）
3. NRX-0305（Nurix）
4. ARV-863（Arvinas）
5. KT-474（Kymera）
6. CFT-8634（C4 Therapeutics）
（二）临床前阶段（9 款，AACR 2026 首发）
1. TB-008（复旦大学，中国）
2. MDA-S24-P01（SMARCA2/4 双靶点 PROTAC（MD 安德森）
3. CAS-FAK-P02（FAK-PROTAC，布加替尼弹头，中科院，中国）
4. JHU-MDM2-P03（MDM2-PROTAC，约翰霍普金斯）
5. NOV-EP001（EP300/CBP-PROTAC，诺华）
6. AST-AR-P04（AR-PROTAC，新一代，安斯泰来）
7. LLY-ESR1-P05（ESR1-PROTAC，新一代，礼来）
8. BRU-SHP2-P06（SHP2-PROTAC，布朗大学）
9. BG-BRD4-P07（ BRD4-PROTAC，新一代，百济神州，中国）
三、未来趋势
（一）全球技术突破
（二）中国地位稳步提升
（三）全球定位与未来
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