在非小细胞肺癌的版图中，肺鳞癌约占25%至30%。长期的烟草暴露导致肺鳞癌患者的基因突变负荷较为复杂，而那些在肺腺癌中大放异彩的可成药驱动基因突变在肺鳞癌中相对较低。在肺鳞癌中，TP53、CDKN2A、PIK3CA、PTEN等抑癌基因的失活突变，以及SOX2、FGFR1等通路的扩增，长期面临“不可成药”的挑战。

此外，抗血管生成治疗曾是肺鳞癌的“禁区”。由于肺鳞癌容易侵犯中央大血管，且肿瘤内部常伴有坏死和空洞，早年间尝试使用经典的抗VEGF单抗时，引发了不可接受的致命性肺出血事件。

免疫检查点抑制剂（主要是PD-1/PD-L1单抗）的诞生，为晚期鳞癌的治疗带来了转折。通过阻断T细胞表面的PD-1受体与肿瘤细胞表面PD-L1配体的结合，免疫治疗能够重新激活耗竭的T细胞，恢复机体自身的抗肿瘤免疫反应。

KEYNOTE-407研究确立了帕博利珠单抗联合化疗在一线晚期鳞癌中的标准治疗地位，将患者的中位OS推进到了17.1个月。在中国市场，替雷利珠单抗（RATIONALE-307研究）和卡瑞利珠单抗（CameL-sq研究）在联合化疗治疗时展现出显著生存获益。

然而，在“PD-1抑制剂联合化疗”确立为一线标准治疗（SOC）后，晚期鳞癌的疗效再次面临瓶颈。过去数年间，行业围绕PD-1单抗开展了多种联合方案探索，包括联合CTLA-4单抗、TIGIT单抗、LAG-3单抗及各类小分子靶向药物。但此类联合方案或因毒性叠加导致患者无法耐受，或在Ⅲ期头对头临床试验中未显示出具有统计学意义的生存获益差异。

HARMONi-6研究共入组532例受试者，中央型鳞癌占比约为63%，PD-L1 TPS＜1%占比为39.0%，肿瘤多部位转移/肝转移/脑转移患者占比约33.8%。经独立数据监察委员会评估的预先设定的期中分析结果显示，研究达到主要终点、所有关键次要终点及全部次要终点，包括取得具有临床获益和统计学显著获益PFS和OS阳性结果，安全性特征可控，与既往研究结果一致。

HARMONi-6的头对头研究中，其对照组是目前临床上肺癌一线治疗中广泛使用的PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗。根据ASCO大会披露的数据，在中位随访时间达到21.36个月时，研究交出了亮眼的答卷。

OS突破：依沃西联合化疗组相对于替雷利珠单抗组，将患者的死亡风险降低了34%（HR=0.66，P=0.0017）。依沃西组的中位OS达到了27.9个月，在对手（对照组23.7个月）表现同样优异的背景下，依然将中位生存期拔高了超过4个月。依沃西联合化疗12个月OS率为78.9%(vs对照组为72.2%)，24个月OS率为64.7%(vs对照组为48.6%)。

亚组获益：无论是PD-L1表达阴性（TPS <1%）还是阳性群体，无论肿瘤转移情况如何，相较对照组，治疗组均显示出生存获益。这表明依沃西具备将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的潜力。

此前，在预设的无进展生存期(PFS)期中分析中，依沃西联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗已经取得了具有临床意义和统计学显著的PFS阳性结果，mPFS为11.1个月(vs 对照组6.9 个月)，HR=0.60(95%CI:0.46–0.78)，P<0.0001。

VEGF不仅促进异常血管生成，还是极强的免疫抑制因子。它阻碍抗原递呈，并招募调节性T细胞等抑制性细胞，将杀伤性T细胞拒之门外。阻断VEGF，通过改善肿瘤微环境、重塑免疫细胞功能，解除肿瘤局部的免疫抑制状态，为免疫系统攻击肿瘤创造条件。

依沃西是康方生物开发的全球首创PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物。由于肿瘤微环境高表达VEGF，双抗分子会被“捕获”并富集在肿瘤局部，作为精准的递送载体，将PD-1阻断剂高浓度地定位于微环境内部。这种机制同时促进了肿瘤血管“正常化”与解除T细胞抑制，实现了真正的1+1>2。

最关键的是，双抗的局部富集效应使得药效主要限制在肿瘤微环境内，相对减少了对外周正常血管的毒性打击。目前结果显示，依沃西联合化疗总体安全性良好，总体安全性特征与替雷利珠单抗联合化疗相当。

依沃西此前已在HARMONi-2研究中单药击败帕博利珠单抗（K药），此次又在联合方案中击败替雷利珠单抗。PD-1/VEGF双抗具备成为泛实体瘤一线治疗“新基石”的潜力。

值得一提的是，2024年5月，依沃西首个适应症获得NMPAS批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，成为全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成“协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药。

针对肿瘤其他核心领域，依沃西一线适应症迅速布局包括一线胆道癌（vs度伐利尤单抗+化疗），联合莱法利单抗（CD47）一线PD-L1阳性头颈鳞癌（vs 帕博利珠单抗）在内的III期临床正在开展。

此外，康方生物在早期便将依沃西的海外权益以高达50亿美元（含5亿美元首付款）的总交易额授权给了美国纳斯达克上市药企Summit Therapeutics。Summit在拿到权益后，在全球迅速发起了多项国际多中心III期临床试验（MRCT），包括针对一线非鳞NSCLC头对头K药的HARMONi-3研究等。

不过，当前的实体瘤治疗领域正在经历一场由ADC引发的技术风暴。针对非小细胞肺癌，靶向TROP2、HER3、CEACAM5等靶点的ADC药物正在各期临床中展现出极强的后线甚至一线渗透态势。

在未来的晚期鳞癌一线治疗版图中，依沃西双抗面临现存PD-1单抗及ADC等药物的竞争。

在2026年ASCO年会上，HARMONi-6研究凭借HR=0.66的硬核OS数据，不仅为晚期鳞状非小细胞肺癌患者带来了切实的生存突破，也证明了中国本土底层的分子创新能够跨越治疗瓶颈，有望重新定义sq-NSCLC一线治疗标准。

当然，医学的探索没有终点。面对真实世界的安全性管理、长期生存获益的确证以及全球医保准入等挑战，双抗药物的生命周期仍待观察。