作者按：过去十年，ADC重塑了抗体药物产业；过去五年，RNA疗法开启了核酸药物时代。而今天，一个试图融合这两大技术浪潮的新模态正在快速崛起：AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate，抗体-寡核苷酸偶联物）。从礼来、武田到罗氏、赛诺菲，从Avidity到Dyne，越来越多药企和资本开始下注这一赛道。AOC究竟只是RNA药物的递送工具，还是继ADC之后的下一个重磅治疗平台？它能否帮助核酸药物突破肝脏限制，打开肌肉、神经系统乃至肿瘤治疗的新空间？这篇文章，我们将从技术原理、产业格局、资本交易和未来趋势四个维度，全面解析AOC赛道。

一、120亿美元买的不是三个药，是一把钥匙

回头看AOC赛道的发展历程，2025年10月的那笔交易注定会被反复提起。10月26日，瑞士制药巨头诺华宣布，将以每股72美元、总计约120亿美元的全现金对价，收购总部位于圣地亚哥的生物技术公司Avidity Biosciences。这个价格相当于Avidity前一个交易日收盘价的46%溢价，是诺华近年来最大手笔的并购之一，超过了2018年以约90亿美元收购基因疗法公司AveXis，也超过了2019年以近100亿美元收购心脏病药物开发商The Medicines Company。

Avidity的股票代码是RNA，这个代码本身就是一种宣言。

诺华CEO Vas Narasimhan在声明中说："Avidity的先驱性AOC平台和其后期临床资产，将加强我们在神经肌肉疾病领域提供创新、靶向、潜在同类首创药物的承诺。Avidity团队建立了业界领先的RNA递送至肌肉组织的程序。"

为什么"RNA递送至肌肉"值得120亿美元？

诺华的算盘并不复杂。Avidity手上有三个处于临床后期的AOC项目，全部针对罕见但极具破坏性的遗传性肌肉病，其中最领先的del-zota的BLA申请计划于2026年提交，有望在2030年前完成多个产品上市。诺华自己已经通过收购AveXis拿下了脊髓性肌萎缩症（SMA）的Zolgensma，再加上Avidity，神经肌肉疾病的版图将基本成型。

但真正让这笔交易值得细品的，是收购的底层逻辑：诺华买的不只是三个药，而是一套此前从未有人在临床层面真正验证过的能力，把RNA精准打进肌肉细胞。这套能力的载体，就是AOC。

要理解AOC为什么值这么多钱，必须先理解两件事：RNA药物长期面临的那堵墙，以及为什么偏偏是现在。

二、那堵墙：RNA递送的困境与AOC的历史时机

2.1 肝脏之外，无处可去

RNA药物最大的技术挑战不是设计序列，而是递送。这个挑战来自寡核苷酸的物理化学本质：高度带负电荷、分子量大、亲水性强，裸露状态下在血液中会被核酸酶迅速降解，也无法自发穿过细胞膜，还会被肾脏快速清除。

过去十年，两套递送系统先后走向成熟。

脂质纳米颗粒（LNP）将寡核苷酸包裹在脂质外壳中，利用肝脏天然的摄取机制富集于肝细胞。这是Alnylam多个获批产品的底层逻辑，也是新冠mRNA疫苗的递送载体。GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联则将寡核苷酸直接偶联至配体，通过肝脏脱唾液酸糖蛋白受体特异性进入肝细胞，皮下注射，每季度一针，患者依从性极佳。

两套系统都在肝脏交上了漂亮的成绩单。问题在于，它们都无法离开肝脏。骨骼肌、心肌、神经元、肿瘤细胞——这些靶细胞，LNP和GalNAc都送不到。

这就是AOC诞生的背景。如果GalNAc是肝脏的专属快递，能不能为每一种靶组织设计一个专属的收件地址？答案是可以。这个地址就是细胞表面的特异性受体，这个快递员就是单克隆抗体。

2.2 为什么偏偏是现在？

AOC的概念并不新，早在2010年代就有团队在探索。但直到最近几年，这个方向才真正进入临床并获得资本的大规模押注。背后有三个关键的产业条件同时成熟。

第一，GalNAc验证了RNA药物的商业模式。Inclisiran、Givosiran、Alnylam的一系列产品证明了核酸药物可以做到长效、低频给药，监管路径是可行的，支付方是接受的。这为AOC打开了市场的想象空间，让投资人相信核酸药物不只是学术概念。

第二，ADC产业的成熟为AOC提供了现成的技术迁移路径。过去十年ADC领域积累的抗体工程经验、连接子化学、偶联制造工艺，有相当一部分可以直接迁移到AOC开发中。这大幅降低了AOC平台建设的门槛和时间成本，也让已有ADC基础的公司和合同研究机构快速切入这一领域。

第三，肌病成为最理想的临床验证场景。骨骼肌高度表达TfR1受体，使得靶向递送的逻辑极为清晰；肌肉疾病有成熟的功能性终点（肌力、运动测试），生物标志物可量化；加上这批患者长期无药可治，监管机构愿意给予孤儿药资格和加速审批，临床开发的风险收益比远优于竞争拥挤的常见病赛道。

这三个条件叠加在一起，造就了AOC在2020年代中期集中爆发的产业窗口。

三、AOC是什么：一台三合一的分子机器

AOC是将单克隆抗体（或抗体片段）与寡核苷酸通过化学连接子共价偶联而成的分子，由三个功能模块构成：靶向臂（抗体）、连接桥（连接子）、弹头（寡核苷酸）。

这个结构看起来和ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗体药物偶联物）高度相似，都是"抗体加连接子加载荷"的三明治构型。但两者的作用机制和工程挑战截然不同。

3.1靶向臂：选谁做快递员

抗体部分决定了AOC能送到哪里。

目前临床AOC中，最主流的靶点是TfR1（转铁蛋白受体1，Transferrin Receptor 1）。TfR1是细胞摄取铁离子的核心受体，代谢旺盛、需铁量大的细胞高度表达TfR1，骨骼肌、心肌、神经元都在此列。更重要的是，TfR1会持续发生快速的受体循环，与抗TfR1抗体结合后会被细胞快速内吞，这正是AOC递送所需要的主动摄取行为。早在临床前阶段，研究者就在非人灵长类动物中验证了靶向TfR1的AOC能将寡核苷酸在肌肉组织中的浓度提升超过15倍。

TfR1之外，其他正在探索的靶点还包括CD29（整合素β1，骨骼肌）、CD22（B细胞，用于血液肿瘤），以及各种肿瘤相关抗原。

抗体形式上，Avidity选择全长单克隆抗体，分子量约150kDa，含有完整的Fc段，可通过FcRn受体实现循环再利用，血浆半衰期长达数周，给药频率可以做到每4至8周一次。Dyne则选择Fab片段，去掉Fc段后分子量约50kDa，体积更小意味着组织穿透性更强，且没有Fc介导的效应功能，理论上免疫相关不良事件更少，代价是半衰期显著缩短。两种选择代表了不同的AOC设计哲学，背后是对安全性、疗效、给药便利性的不同权衡，目前尚无头对头临床数据来判断孰优孰劣。

3.2连接桥：最被低估的工程难题

连接子是AOC三个组件中被公众讨论最少、但对药物行为影响最大的一个。

在ADC领域，连接子在溶酶体的酸性或酶解环境下断裂，将毒素释放在细胞内。ADC的整个设计逻辑是利用溶酶体，让毒素在那里释放发挥杀伤作用。

AOC的逻辑恰好相反。寡核苷酸的作用靶点不在溶酶体，siRNA需要在细胞质中装载到RNA诱导的沉默复合体，ASO需要进入细胞核。寡核苷酸必须在被溶酶体降解之前逃出内体才能发挥作用。这意味着AOC的连接子在血浆中要足够稳定，进入细胞后又要在正确时机释放载荷。

可裂解与不可裂解连接子的争论在AOC领域至今没有定论。现有体内数据显示，ADC式的可裂解连接子并不能一贯地为AOC带来优势。真正有意义的设计方向，可能是将连接子断裂与内体逃逸机制协同设计，让键的裂解成为触发膜穿透的一个步骤，而不是孤立的化学事件。

此外，AOC的药抗比（DAR）提升受到寡核苷酸物理化学性质的严格约束，寡核苷酸分子大、负电荷密度高，偶联过多会严重影响抗体稳定性和靶向结合能力。偶联方式上，随机偶联产生DAR分布不均一的混合物，基于巯基的定点偶联和新兴的点击化学方法能实现更好的均一性，是目前行业推进的方向。

3.3弹头：三种寡核苷酸各司其职

寡核苷酸的种类选择，决定了AOC的作用机制和细胞内交通路线。

siRNA（小干扰RNA）是双链RNA，约20至23个碱基对，在细胞质中与RNA诱导的沉默复合体结合，识别并切割互补的靶mRNA，实现基因沉默。其优点是效力强，一个复合体可以催化切割多个mRNA分子。Avidity的del-desiran和del-brax均使用siRNA。

ASO（反义寡核苷酸）是单链类似物，约15至25个核苷酸，通过招募RNase H降解靶mRNA，或通过空间阻断改变前mRNA的剪接方式。Dyne的两个临床项目均使用ASO。

PMO（磷酰二胺吗啉代寡核苷酸）是中性骨架、不带电荷的寡核苷酸，主要用于外显子跳跃，通过空间阻断改变前mRNA剪接。中性骨架毒性更低、免疫原性更小，但细胞摄取更依赖主动转运。Avidity的del-zota使用的正是PMO载荷。

3.4内体困局：那扇始终只有1%通过率的门

AOC从血液到发挥作用，需要经历结合、内吞、内体成熟、内体逃逸、发挥作用五个步骤。整个过程中最致命的瓶颈是内体逃逸：目前AOC的内体逃逸效率普遍低于1%，超过99%的进入细胞的AOC会在溶酶体中被降解。

这个数字看起来触目惊心，但GalNAc偶联的siRNA内体逃逸效率同样只有约1至2%，依然能在临床上取得显著疗效。关键在于，AOC通过抗体的精准富集，让足够多的药物到达靶细胞，以弥补内体逃逸效率的不足。

但提升内体逃逸效率仍然是整个领域最重要的技术攻关方向。pH敏感聚合物、亲脂性肽段融合、小分子增强剂等策略都在探索中，目前没有在人体中被验证的解决方案。内体逃逸的突破，可能是AOC赛道下一个重大技术节点。

3.5 AOC与ADC：形似神异

AOC经常被拿来与ADC比较，但两者的作用逻辑根本不同：

AOC最重要的价值主张在于能够干预此前"不可成药"的靶点。许多致病基因在转录本层面是可干预的，但对应的蛋白质没有合适的小分子结合口袋，也没有可以被抗体中和的靶点。AOC在mRNA这个层面切入，从根本上改变疾病基因的表达。这是一个真正意义上的新维度，不是对现有疗法的改进，而是打开了此前根本没有药物的疾病领域。

四、谁在做AOC：核心玩家全景

4.1 Avidity Biosciences（已被诺华收购）

Avidity成立于2013年，是全球首家将AOC推入临床并进入三期试验的公司，股票代码RNA。其平台将全长单克隆抗体（靶向TfR1）与siRNA或PMO偶联，核心聚焦遗传性肌肉病。

三个核心临床项目：

del-desiran（AOC 1001）用于强直性肌营养不良1型（DM1）。DM1由DMPK基因CTG重复扩增引起，产生毒性DMPK RNA，在细胞核中形成RNA病灶，螯获并失活多种剪接调控蛋白，导致多系统受累。目前没有任何获批的DM1疾病修饰疗法。del-desiran通过抗TfR1抗体将siRNA送入骨骼肌，沉默毒性DMPK转录本。发表于《新英格兰医学杂志》的MARINA试验数据显示，4 mg/kg剂量下肌肉中DMPK mRNA水平平均下降约40%，长期随访出现疾病进展逆转信号。全球三期HARBOR试验已于2025年7月完成入组，约150名患者、约40个全球中心，54周顶线数据预计2026年第二季度公布，计划于2026年下半年在美国、欧盟、日本同步提交营销申请，有望成为全球首个获批的DM1药物。

del-zota（AOC 3044）用于杜氏肌营养不良（DMD）外显子44跳跃，约覆盖8%的DMD患者。DMD由dystrophin基因突变导致功能性蛋白完全缺失，患者通常在20至30岁因心脏或呼吸衰竭过世。目前已有数个外显子跳跃ASO获批，但疗效有限，dystrophin蛋白恢复水平通常仅为正常的1至2%。del-zota利用PMO诱导外显子44跳跃，EXPLORE44试验数据显示dystrophin蛋白水平升至正常的约25%（统计显著），外显子44跳跃效率约40%，肌酸激酶水平下降超过80%，安全性良好。这是一个数量级上的飞跃。FDA已确认加速批准路径，pre-BLA会议于2025年10月完成，BLA申请计划2026年提交，公司同步启动了管理准入项目，允许符合条件的患者在批准前获得治疗。

del-brax（AOC 1020）用于面肩肱型肌营养不良（FSHD），靶向DUX4 mRNA，目前处于一期/二期生物标志物队列阶段，全球三期试验已于2025年启动入组。FSHD是三者中患者人数最多的，同样没有任何获批的疾病修饰疗法。

诺华收购时，Avidity的早期精准心脏病学项目被拆分至独立公司（SpinCo）。这些项目同样基于AOC平台，靶向高度表达TfR1的心肌细胞，代表了AOC向心脏适应症扩展的下一个方向，值得持续追踪。

4.2 Dyne Therapeutics

Dyne是Avidity最直接的竞争对手，同样聚焦神经肌肉病，但技术路线不同：使用Fab片段偶联ASO，平台名为FORCE，同样靶向TfR1。

DYNE-101（zeleciment basivarsen）用于DM1，ACHIEVE试验一年期数据（2025年10月世界肌肉协会大会）显示，在6.8 mg/kg注册用剂量下，患者手部肌强直出现稳健持续改善，上下肢多个功能终点均有临床意义的改善，DMPK剪接纠正率具有剂量依赖性。Dyne计划于2026年上半年发起全球注册性扩展队列，寻求美国加速批准，与Avidity在DM1赛道上展开直接竞争，时间线落后约1至2年。

DYNE-251用于DMD外显子51跳跃，约覆盖13%的DMD患者。DELIVER试验18个月数据显示dystrophin蛋白表达超过现有外显子跳跃标准疗法水平，并伴有早于预期的功能改善趋势。FDA此前已授予DYNE-251突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），并支持以dystrophin作为替代终点申请加速批准。2026年5月，Dyne正式向FDA提交DYNE-251（zeleciment rostudirsen）的BLA申请，成为AOC赛道中继Avidity之后最接近商业化的项目之一。

需要指出的是，del-zota（外显子44）和DYNE-251（外显子51）覆盖的是DMD患者中不同的突变亚群，两者并非直接竞争，而是共同为DMD患者拼出更完整的治疗覆盖图。

4.3 Denali Therapeutics

Denali是硅谷背景的神经科学公司，其TransportVehicle平台将AOC逻辑延伸至中枢神经系统，核心挑战是跨越血脑屏障。平台横跨三个子方向，其中寡核苷酸转运载体（OTV）是AOC在中枢神经系统领域的具体实现，最前沿的项目包括靶向tau蛋白的DNL628（用于阿尔茨海默病）和靶向α-突触核蛋白的DNL422（用于帕金森病），均处于临床前阶段。

Denali的酶转运载体平台已经完成关键验证。2026年3月，FDA批准Avlayah（tividenofusp alfa）用于Hunter综合征，成为首个获批的TfR介导血脑屏障递送药物之一，也验证了TfR平台在人体中的临床可行性。

4.4 Tallac Therapeutics

Tallac代表了AOC赛道中完全不同的一个方向：将CpG寡核苷酸（TLR9激动剂）偶联至肿瘤靶向抗体，目的不是沉默基因，而是在肿瘤局部激活先天免疫。系统性给予CpG寡核苷酸会引发全身性炎症毒性，Tallac的策略是把免疫激活局限在肿瘤微环境内。TAC-001已进入临床开发阶段，并获得FDA Fast Track Designation，成为AOC在肿瘤免疫方向最值得关注的代表项目之一。

4.5 大型制药公司与中国赛道

大药厂的AOC参与目前主要通过合作形式。阿斯利康通过与Ionis Pharmaceuticals的合作和对Silence Therapeutics的合作协议布局了多个寡核苷酸平台资产。诺华收购Avidity后拥有了行业最成熟的肌肉靶向AOC平台，同时推进自身的xRNA战略。罗氏旗下Genentech对早期AOC概念的探索奠定了技术基础，后续布局相对低调。

中国AOC赛道目前仍处于非常早期阶段，但已经出现了一批探索者。其中，迦进生物（ChainGen）是目前公开资料中最具代表性的AOC开发企业之一，其核心项目CGB1001采用TfR1抗体偶联siRNA的策略，靶向1型强直性肌营养不良（DM1），并已获得FDA孤儿药资格认定。与此同时，爱科瑞思（Adcoris）也已公开布局AOC平台，尝试利用抗体递送siRNA和ASO至特定组织，用于罕见病等领域的开发。此外，部分国内企业和CDMO平台也开始围绕AOC开展早期研发合作和工艺能力建设。

不过，与Avidity和Dyne已经进入注册性临床阶段不同，中国AOC产业整体仍以平台建设和临床前探索为主。AOC所需要的抗体工程、寡核苷酸化学修饰、连接子设计、偶联工艺以及体内递送验证等能力高度交叉融合，对研发团队提出了极高要求。从这个角度来看，中国AOC赛道仍处于早期窗口期，未来谁能够率先完成临床验证，谁就有机会在这一新兴治疗模态中占据重要位置。

五、120亿美元背后的产业逻辑

5.1 回头看，诺华究竟买到了什么？

站在2026年中回头看，诺华对Avidity的收购已经不再只是一次普通的生物技术并购，而更像是整个AOC赛道的里程碑事件。

收购发生时，Avidity尚未拥有获批产品，但其多个核心项目已经进入后期临床阶段。此后，del-zota完成BLA申报，del-desiran三期试验顺利推进，进一步验证了诺华当时判断的合理性。

事实上，诺华购买的不仅是三个神经肌肉疾病项目，更是一套已经在人体中获得验证的AOC递送平台。对于大型制药企业而言，单个产品终将专利到期，而平台则有机会持续产生新的管线和适应症。因此，从今天的角度来看，这120亿美元更像是在购买AOC平台未来十年的扩张权。

5.2 为什么大药厂不自己做AOC？

AOC的核心竞争力来自四个不同学科的高度整合：抗体工程、寡核苷酸化学、生物偶联技术、体内递送验证。任何一个大药厂，抗体部门很强，但寡核苷酸化学是另一套完全独立的学科体系；寡核苷酸公司很强，但抗体工程是弱项；ADC公司的偶联技术有一定可转移性，但ADC利用溶酶体和AOC规避溶酶体是截然相反的设计哲学。

能把这四者整合在同一个组织内并做到临床级别的，全球只有Avidity和Dyne完成了证明。这种整合能力的稀缺性，才是120亿美元真正购买的东西。

5.3 接下来谁会被收购？

Dyne Therapeutics是最符合逻辑的答案。与Avidity高度同类的技术平台，DM1和DMD两个核心项目均有正向数据，走在加速批准的轨道上，且外显子51适应人群仍是诺华现有布局未覆盖的空白。其他潜在标的还包括Tallac（若TAC-001展示出足够的肿瘤数据），以及尚处于早期但已积累平台技术的新兴AOC公司。AOC赛道的并购格局，很可能在未来2至3年内进一步演变。

六、未来：AOC能走多远，最大的风险在哪里？

6.1 技术天花板与突破方向

当前AOC面临三个技术层面的上限。

内体逃逸效率低于1%是最核心的瓶颈。提升这个数字是让AOC从"有效"走向"更高效"的关键命题。当前探索方向包括pH敏感聚合物、亲脂性肽段融合、小分子内体逃逸增强剂，但目前没有在人体中被验证的解决方案。内体逃逸的突破，可能是AOC赛道下一个最重要的技术节点。

肿瘤应用面临额外障碍。实体瘤的高间质压、致密细胞外基质、免疫抑制微环境，以及AOC往往富集于肿瘤血管周围而难以深入肿瘤核心区域，这些问题在肌病应用中基本不存在，但在肿瘤适应症中可能成为根本性障碍。

制造均一性是产业化的隐形门槛。AOC需要同时满足单克隆抗体和寡核苷酸两套严格的质量控制体系，在此基础上还要控制偶联均一性和残留未偶联组分，制造难度显著高于单一模态药物。

6.2 AOC平台化的分水岭：走出肌肉，寻找第二个TfR1

这是整个赛道最值得认真对待的系统性风险。目前AOC领域所有成功的临床数据，全部建立在一个受体靶点之上：TfR1。Avidity的三个项目是TfR1，Dyne的两个项目是TfR1。TfR1之所以成功，是因为它在肌肉细胞上高度表达、内吞速率快、受体循环效率高，这几个条件同时满足，才让AOC在肌肉疾病中得以奏效。

但当AOC试图进入其他组织时，TfR1不再是普适答案。

肿瘤细胞的抗原表达高度异质，没有一个类似TfR1的普适靶点；中枢神经系统需要先跨越血脑屏障再进入靶细胞，这是双重的细胞内吞挑战；免疫细胞的靶向虽有CD22等候选，但内吞行为和受体循环动力学与肌肉细胞完全不同，能否复制TfR1的成功尚未可知。

换句话说，现在的AOC成功，本质上是TfR1加肌肉这个特定组合的成功，而不是整个AOC平台的普遍成功。如果未来的拓展靶点找不到第二个像TfR1一样"天时地利人和"的受体，AOC的适应症边界可能比现在预期的要窄得多。

这不是说AOC没有未来，而是说AOC的真正考验不在于DM1和DMD，而在于它能不能走出肌肉，在其他组织中找到第二个、第三个成功的受体靶点。这一步的成败，将决定AOC最终是一个"肌肉病专属武器"，还是真正意义上的通用靶向递送平台。

6.3 AOC、LNP、GalNAc：三分天下，各守疆域

AOC不是LNP和GalNAc的替代者，三者将长期共存，各守自己最擅长的疆域：GalNAc是肝脏疾病的最佳选择，皮下注射，每季度到半年一次，肝脏里可以干预的靶点列表还很长；LNP同样主要是肝脏，但在局部给药场景和mRNA疫苗/治疗领域有独特优势；AOC是肝外组织的靶向递送，填补前两者无法触及的空间，成本更高、制造更复杂，但对特定适应症是不可替代的。

6.4 AOC的价值主张：不是更好的药，是以前做不到的药

AOC真正的价值主张不是"比现有疗法更好"，而是"让以前根本无法治疗的疾病第一次有了治疗的可能"。

DM1在AOC出现之前，长期缺乏获批的疾病修饰疗法。虽然AAV基因疗法、肽-寡核苷酸偶联物和其他RNA干预策略也在临床或临床前开发中，但截至目前，DM1患者仍没有真正获批、能够改变疾病进程的治疗选择。AOC的重要意义在于，它第一次在人体中显示出将RNA药物系统性递送至骨骼肌、降低毒性DMPK转录本并改善功能终点的可能性。

这些疾病之所以长期无药，根本原因是靶细胞在肌肉里，而此前没有任何系统性给药方式能把RNA药物送进去。AOC解决的正是这个问题。在RNA治疗的历史进程中，如果说GalNAc是为肝脏打开了精准治疗的大门，AOC就是为全身其他器官打开了同一扇门。

结语

2025年的诺华-Avidity并购，可能会在日后被视为AOC时代开端的标志性事件，就像2018年第一个RNAi药物获批一样，标志着一个赛道从概念走向真实的拐点。

接下来的2至3年，将是AOC赛道最关键的验证窗口：del-desiran的HARBOR三期数据（2026年第二季度），del-zota的BLA审评，Dyne的注册申请推进。如果这些里程碑顺利通过，AOC将完成从平台技术到已获批疗法的最后跨越。

但更重要的考验在之后：AOC能否走出肌肉，在其他组织找到第二个TfR1？这个问题的答案，将决定AOC是一个划时代的通用递送平台，还是一个出色但边界有限的专科工具。

RNA药物改变疾病治疗格局的历史，正在以AOC为新主角，继续书写。

参考资料：诺华/Avidity并购公告（2025年10月26日）；Avidity年报（2026年2月）；Avidity MARINA《新英格兰医学杂志》发表数据（2026年2月）；Dyne世界肌肉协会大会2025年发言；FDA突破性疗法认定公告；Biopharmadive、Fierce Biotech报道；WuXi AppTec DMPK《AOC结构与特征》综述（2025年11月）；

Targeted tissue delivery of RNA therapeutics using antibody-oligonucleotide conjugates (AOCs) , Nucleic Acids Res, 2023.