本文以人用化学合成及半合成API为主。生物制品、疫苗、细胞和基因治疗产品、放射性药品、麻醉药品、精神药品、人体胎盘来源原料以及韩药/生药原料，可能适用专门法规或附加要求，应另行开展产品属性判断。

韩国药品的中央主管机构是食品医药品安全处，英文为Ministry of Food and Drug Safety，简称MFDS，中文常译为“韩国食品药品安全处”。MFDS依据《药事法》等法规，对药品、原料药、进口药品、生产场地和上市后安全实施监管。

MFDS的职能与中国国家药监局、美国FDA或欧洲成员国药监机构类似，但韩国制度中技术评价、地方许可和行政执法存在内部职责分工。

韩国对法定“登记对象原料药”实施DMF登记。对于不属于登记对象的API，其质量资料通常仍需要作为制剂品种许可、申报或变更资料的一部分提交，但不一定单独取得DMF登记证。

现行关联审评制度下，MFDS对DMF新登记通常先进行资料要件和形式适合性确认，法定处理期一般为20日；原料药工艺、杂质、质量标准和稳定性的实质质量评价，则在使用该API的制剂品种许可或变更审评中进行。新药原料药等特定情形的处理期可为90日。

3. 关联审评的监管逻辑

韩国将API和使用该API的制剂作为一个质量整体进行评价。监管机构不仅判断API本身是否符合标准，还会评价API杂质、晶型、粒度、残留溶剂和生产变更是否会影响制剂质量、稳定性、生物等效性和患者安全。

根据现行规定和2025年官方指南，以下类别属于主要DMF登记对象。正式判断应以最新《原料药登记规定》附件清单和具体制剂属性为准。

· API是否为新药新物质，而不是仅在中国或欧美“新”。

· 盐型、水合物、溶剂化物、晶型和无水物是否被视为同一登记范围。

· 制剂是否属于注射剂、需要药品等同性保障的制剂或特殊豁免类别。

· 生物来源、放射性、出口专用或药理惰性物质是否适用专门制度或排除条款。

· NEDrug中是否已有同成分、同制造商和同生产场地的登记。

韩国将境外制造场地登记作为独立于DMF和制剂许可的监管环节。进口药品或相关原料药的韩国进口商，应依据《药品等安全规则》第60条之2及《海外制造所登记规定》登记实际境外制造场地。

· 制造所法定名称及地址。

· 场地管理者或责任主体信息。

· 场地承担的生产、精制、粉碎、微粉化、包装或检验活动。

· 拟进口的药品或API名称及韩国进口/使用信息。

· 韩国进口商及其许可信息。

· MFDS要求的场地证明、授权或补充材料。

DMF申请使用《药品等安全规则》Form 16。韩国法规允许并建议按照国际通用技术文档CTD组织资料；《原料药登记规定》附件2给出了登记资料与CTD章节的对应关系

· 国内制造品种提交韩国GMP适合判定书；进口API提交生产国政府机构或PIC/S成员政府机构签发的API GMP证明。

· 证书应包含制造所名称和地址、签发机关、签发日期、有效期或等效信息、符合

PIC/S或WHO API GMP的表述，以及生产方法或成分名称。

· 列明原料药制造商、粗品制造商和适用的起始物料制造商。

· 通用名称、化学名称、CAS号、分子式、分子量和结构。

· 立体化学、盐型、水合物/溶剂化物、晶型、粒度及理化性质。

· 开发来源、专利和与制剂性能相关的关键属性。

· 完整生产路线、逐步工艺描述、投料、试剂、催化剂、溶剂、关键参数和收率。

· 起始物料选择及论证；中间体、关键步骤和过程控制。

· 所有生产、精制、粉碎、微粉化、无菌处理、包装和检验场地。

· 返工、再加工、回收溶剂、工艺验证和工艺开发历史。

· 结构确证、手性、晶型和其他固态性质。

· 工艺杂质、降解杂质、潜在杂质及形成和清除路径。

· 亚硝胺、致突变杂质、元素杂质、残留溶剂和动物源风险。

· 完整质量标准、分析方法、验证或药典方法确认。

· 至少连续3批代表性批次检验报告。

· 限度制定依据、方法专属性、定量限、响应因子和批次趋势。

· 制造中使用有机溶剂的种类、用途、残留限度、实测值和方法。

· 主成分和杂质对照品来源、结构确认、含量/纯度赋值和复标。

· 工作对照品与一级标准的溯源关系。

· 直接接触包装材料、规格、质量标准、密封性和相容性。

· 防潮、避光、防氧化和运输包装要求。

· 长期、加速及必要时中间条件研究。

· 代表性批次、生产规模、包装系统、检验项目和趋势。

· 复验期或有效期、储存条件和持续稳定性承诺。

为保护详细工艺、投料和商业机密，境外API制造商可以通过NEDrug电子系统按MFDS要求直接提交机密DMF资料。韩国登记申请人和制剂客户仍应获得足以履行质量责任的非机密资料。

如果同一成分、同一制造商的API已经完成首次登记，后续韩国申请人通常可以选择提交由原制造商或首次韩国登记人签发的DMF资料共享许可，或者另行提交一套完整资料。

每一家韩国制剂申请人应取得合法的数据使用授权。API已经公开登记并不意味着任何企业都可以无条件引用其机密资料。授权文件应明确API名称、生产商、场地、登记号、使用产品和资料访问范围。

关联审评是韩国现行DMF制度的核心。MFDS在制剂品种许可、申报或变更审评时，将API资料和制剂质量资料一并评价。

· 新制剂品种许可或申报使用DMF登记对象API。

· 已上市制剂新增或更换API制造商。

· 制剂补充登记2021年2月18日以后形成的API DMF公告/登记信息。

· API质量标准发生需要实质评价的变化。

· 制剂制造方法首次按CTD记载，或3.2.S.2/S.3相关内容发生影响质量的变化。

· DMF文档号与最近一次关联审评文档号不一致，表明API变更尚未完成制剂层面的关联评价。

进口API登记时，现行规定允许使用生产国政府机构或PIC/S成员政府机构签发的证书，证明该场地按照PIC/S或WHO API GMP生产。2024年修订简化了过去较复杂的GMP资料要求，但并不意味着MFDS放弃对境外场地的监督或检查权。

· 制造所法定名称和地址。

· 签发机关名称。

· 签发日期。

· 有效期或同等有效状态信息。

· 符合PIC/S或WHO API GMP的明确表述。

· 生产方法（如合成、发酵等）或API成分名称。

· 新场地或缺乏可靠监管历史。

· 高风险或无菌API。

· 数据完整性、OOS、召回或重大质量缺陷记录。

· 证书范围无法覆盖实际工艺、产品或生产活动。

· DMF资料、海外制造所登记和现场实际不一致。

· 供应链复杂，涉及多个粗品、中间体或分装场地。

· 质量体系、偏差、CAPA、变更和产品质量回顾。

· 起始物料供应商管理及前端杂质控制。

· 申报工艺与批记录、设备和实际参数一致性。

· 交叉污染、清洁验证和共线生产。

· 实验室原始数据、审计追踪、色谱积分和对照品。

· 返工、再加工、回收溶剂和批次追溯。

· 持续稳定性、复验期、包装和运输。

1） 确认该API是否收载于现行《韩国药典》及其增补。

2） 确认MFDS认可的其他公定书或药典是否适用。

3） 对于药典未收载或工艺特异性项目，建立经验证的企业标准和方法。

4） 即使药典收载，也必须控制具体合成路线产生的药典外杂质。

DMF登记资料中包括批次检验报告和分析方法。只有在MFDS认为质量检验特别必要时，才要求提交试验用API。制剂审评、检查或质量风险事件中，监管机构仍可要求样品、对照品、杂质对照品或方法复核。

· 药典方法在企业内部通过，但未完成对本品杂质谱的专属性确认。

· 有关物质方法不能分离起始物料、关键中间体或降解杂质。

· 粒度或晶型对制剂性能重要，却未建立控制或客户协议标准。

· 亚硝胺评估只做理论说明，没有结合回收溶剂、胺源和亚硝化条件。

· 三批数据来自旧工艺、其他场地或非商业规模。

根据2024年修订的《原料药登记规定》，英文资料应提交韩文摘要和英文原文；非英文外语资料应提交韩文摘要、原文，以及由进口管理者或具备医药专业知识的确认人签字或盖章的完整韩文或英文翻译。

韩国药品电子申报和信息公开主要通过NEDrug完成。韩国申请人负责建立账户和提交行政申请；境外制造商可根据系统流程提交机密文件。登记后，DMF公告、登记号、文档号和关联审评文档号可在系统中查询。

· Form 16原料药登记/变更登记申请。

· 韩国申请人制造或进口资质资料。

· 境外制造商授权书和数据使用/资料共享许可。

· 海外制造所登记资料。

· GMP证书。

· API名称、场地、成分和制剂用途一致性声明。

· 韩文摘要、原文和必要翻译。

20日并不代表企业从准备资料到商业供货只需20日。海外制造所登记、GMP证书、补正、制剂关联审评、客户制剂研究和进口准备通常决定项目总周期。

DMF登记和制剂关联审评解决的是技术与许可问题。API正式进入韩国，还需要由适格的韩国进口商或制剂生产企业完成经营、通关、仓储、检验和质量放行。

韩国将DMF变更分为“变更登记”和“年度变更报告”。重要事项原则上应在实施前完成变更登记；其他事项通常在次年1月31日前报告。年度报告事项如需快速实施，也可以主动申请变更登记。

即使DMF变更已经完成登记，如果该变化可能影响制剂质量，韩国制剂MAH仍需提交制剂品种变更并完成关联审评。API企业应在质量协议中约定提前通知期、资料包、实施日期和旧批次过渡安排。

1) 未先判断API是否属于DMF登记对象，直接按“所有API都要登记”或“有CEP就不用

登记”处理。

2) 把20日DMF登记理解为完成全部技术审评，忽略制剂关联审评。

3) 境外API企业没有确定具备资格的韩国制造商或进口商作为申请人。

4) 未完成海外制造所登记，或场地名称和地址与DMF/GMP不一致。

5) GMP证书缺少PIC/S或WHO API GMP表述、生产方法或成分范围。

6) 直接提交CEP或欧美DMF，未按韩国CTD和翻译要求重组。

7) 起始物料定义过晚，前端杂质和供应链信息不足。

8) 三批数据来自非商业场地、旧工艺或其他质量等级。

9) 同一API后续客户没有合法的DMF资料共享许可或数据使用授权。

10) DMF标准、客户进厂标准、制剂许可标准和商业CoA不一致。

11) API发生变更只办理DMF变更，没有评估是否需要制剂品种变更。

12) 韩文翻译遗漏工艺参数、杂质限度或生产场地职责。

1）法规路径

· 是否属于DMF登记对象？

· 是否为新药新物质API，需与新药申请并行？

· 同成分同制造商是否已有韩国登记？

· 是否需要制剂新增/变更API制造商？

2）韩国主体与授权

· 谁是韩国DMF申请人？

· 谁是制剂MAH和进口商？

· 是否已签署资料共享许可、数据使用授权和质量协议？

· 机密资料由谁通过NEDrug直接提交？

3）场地与GMP

· 海外制造所是否已登记？

· GMP证书内容和范围是否满足韩国要求？

· 所有实际生产/精制/微粉化/包装场地是否披露？

· 是否具备应对MFDS检查的数据完整性和现场条件？

4）技术资料

· 是否按3.2.S完成资料？

· 起始物料和杂质控制是否充分？

· 是否有连续三批代表性CoA？

· 稳定性、包装和复验期是否支持商业供应？

· 韩国药典和认可公定书是否已核对？

5）实施与维护

· DMF登记和制剂关联审评时间是否衔接？

· 进口、检验和放行责任是否落实？

· 变更预通知和客户审批流程是否建立？

· 年度报告和证书有效期是否纳入合规日历？

境外API进入韩国市场的核心，不是单纯取得一张DMF登记证，而是建立一条相互一致、可追溯并能够支持制剂许可的监管证据链：

· API是否属于DMF登记对象的判断正确；

· 韩国登记申请人、进口商和制剂客户职责清楚；

· 海外制造所登记、GMP证书和实际供应场地一致；

· CTD 3.2.S充分说明工艺、杂质、标准和稳定性；

· DMF登记后完成与制剂许可或变更的关联审评；

· 商业进口、进厂检验和批次放行合法合规；

· 所有API变更同步评估DMF、海外制造所和制剂许可影响。

【主要法规和官方资料】

1. 韩国《药事法》（现行版本，2026-06-21施行）

2. 《药品等安全规则》（现行版本，2026-03-05施行）

3. 《原料药登记规定》，MFDS Notice No. 2024-89

4. MFDS《原料药（变更）登记及关联审评指南》，Guide No. 1109-06，2025-12-26

5. MFDS《原料药登记及变更登记业务处理手册》，Guide No. 0943-03，2025-02-20

6. 《海外制造所登记规定》，MFDS Notice No. 2025-16

7. 《药品制造及质量管理规定》（现行合并文本）

8. 《韩国药典》（国家法令信息中心现行文本）

9. 《药品许可等收费规定》及收费表

10. MFDS英文版药品批准流程说明

11. NEDrug医药品安全国家系统