摘要：目的为完善我国细胞和基因治疗药品监管，促进产业高质量发展提供建议。方法通过查阅法规和文献，对比分析美、日、欧国家或地区细胞和基因治疗产品监管基本情况，结合我国监管实际情况和产业发展需求，分析国外监管模式给予我国的启示。结果和结论基于目前我国细胞和基因治疗药品审评审批的具体实际，借鉴美日欧监管模式和审评流程设计，从创新监管理念、整合审评资源、加强国际交流与合作以及加大扶持力度等方面着手推进我国监管体系的发展。

细胞和基因治疗（cellular and gene therapy, CGT）药品在国际上有不同的分类和监管方式，美国食品药品监督管理局（FDA）将这类药品命名为“细胞基因治疗产品”，欧洲药品监督管理局（EMA）和世界卫生组织（WHO）将其归类于“先进治疗产品”，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）称为“再生医学产品”。针对这一领域的药品监管，发达国家探索研究起步较早，设立了相应的监管部门和监管模式，并制定了监管路径。我国起步相对稍晚，本研究通过对比分析美、日、欧国家或地区CGT产品监管基本情况，结合我国监管实际情况和产业发展需求，分析国外监管模式给予我国在完善监管框架、鼓励研发上市、促进产业发展等方面的启示。

1 CGT产业现状

2015年起，全球CGT产业增速加快，不断取得突破性进展。如果把小分子药物、抗体药物比作生物医药的前2次革命，CGT药品将引领生物医药的第3次产业革命[1]。不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平通过信号转导等机制进行调控，CGT药品可在组织、细胞和基因水平通过组织功能重建、调控细胞活性或基因序列表达等机制发挥作用，一定程度上可以克服传统小分子药物和抗体的不足，能为许多疾病提供治愈性治疗。

2017年起，全球CGT药品产业发展驶入“快车道”，为研发企业加强市场地位提供了重要机遇，从事CGT药品研发的企业数量持续增加。据统计，2016年至2020年全球CGT药品试产从0.5亿美元增长到20.8亿美元，复合年增长率（CAGR）为153%[2]。2023年全球细胞治疗市场规模估计为47.4 亿美元，预计2024年至2030年将以22.66%的复合年增长率增长[3]。这一趋势表明，全球CGT药品的市场前景广阔，预计未来几年将加速增长，2025年全球整体市场规模将达到305.4亿美元[4]。

中国CGT药品产业起步较晚，2017年以前尚处于萌芽阶段，随着2017年药品审评审批制度改革及国内技术创新促进下，CGT药品产业发展迅速。2016年至2020年，中国CGT药品市场从0.02亿美元增长到0.03亿美元，复合年增长率为12%，未来几年市场规模仍将保持快速增长趋势，2025年整体市场规模将达到25.9亿美元[2]。产业的发展在带来巨大社会效益的同时，对该领域的监管提出了新的挑战。

2 美国CGT药品监管现状

2.1 监管机构

美国联邦政府的药事监管权由FDA执行，FDA为监管主体，隶属联邦政府卫生与人类服务部（US Department of Health and Human Services, HHS）。CGT药品在美国被归类为人体细胞、组织及基于细胞和组织的产品（human cells, tissues, and cellular and tissue-based products，HCT/Ps）。

FDA采用经典的“法规-监管-指导原则”三级监管体系，依据《食品、药品和化妆品法案》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FD＆C Act）和《公共卫生服务法案》（Public Health Service Act, PHS Act）对HCT/Ps进行监管。FDA下属的生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER）专门设立了组织和先进疗法办公室（Office of Tissues and Advanced Therapies, OTAT）负责组织、细胞和基因治疗产品的审评和批准。2022年，FDA将OTAT提升重组为CBER内的“超级办公室”，并命名为治疗产品办公室（Office of Therapeutic Products, OTP）,并计划在3年内新招募200人，以满足CGT产品迅速增长所需的人员数量和专业能力。

2.2 监管介绍

2005年,美国正式颁布《人体细胞及组织产品的管理规定》，作为联邦的正式法规，被收录在联邦法规第21章1271部分（Code of Federal Regulations Title 21 Part1271，21CFR1271），这是CGT药品审批主要依据的法规。根据21CFR1271规定，HCT/Ps产品根据风险程度分为2大类别进行管理。其中，PHS 351类高风险产品需由FDA的CBER进行审批，并接受上市后监管，确保安全有效。而PHS 361低风险产品则无需提交临床试验数据或上市申请，可直接在医院进行临床应用[5]。

2.3 加速审批路径

美国提供标准审评和优先审评。在保证产品安全有效的前提下，为加速审评，解决未满足临床需求，FDA设置了多种加速方式，包括快速通道认定、突破性疗法认定、再生医学先进疗法认定、优先审评以及加速批准，以缩短产品研发、审评周期，帮助申请者尽快获得许可并在一些严重疾病患者中提升可及性。快速通道、突破性疗法认定、加速批准、优先审评与再生医学先进疗法认定等机制，各有侧重且互补，不相互冲突。研发单位在临床试验期间，可同时或独立申请一个或多个认定，以加速药物研发和上市进程[6]。再生医学先进疗法认定不要求初步的临床数据证明比现有疗法有实质性改善，同时具有快速通道认定和突破性疗法认定的所有好处。

FDA积极探索和推进与学术团体、其他国家监管机构间的协调与合作。建立了灵活的内外部合作机制，重视外部智库的力量，同产学研组织开展灵活的学术合作，推进前沿技术研究开展。同时，探索与其他国家的监管机构协调，推进跨国研发。借鉴肿瘤卓越中心发起的Orbis计划实施经验，加强全球监管机构之间的合作，与国际其他监管机构同时审评罕见病基因治疗产品的研究数据，合作制定监管框架文件，以加速产品的跨国研发和上市。

3 欧盟CGT药品监管现状

3.1 监管机构

EMA是欧盟的一个机构，负责欧盟药品和再生医疗产品的集中授权程序。欧盟将基于细胞、基因及组织工程治疗的产品纳入先进治疗产品（advanced therapy medicinal products, ATMP）。《先进技术治疗医学产品法规》（Regulation (EC) 1394/2007）条例为ATMP提供了总体法律框架。EMA设立了先进疗法委员会（Committee for Advanced Therapies, CAT）以评估ATMP的质量、安全性和有效性，并跟踪该领域的发展。

3.2 监管介绍

根据欧盟规定，ATMP必须严格遵循集中化审评程序，由人用医药产品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）和/或药物警戒风险评估委员会任命的报告员和联合报告员通过集中授权程序审查申请，CAT负责评估ATMP[7,9]。获得批准的药物、包装说明书和审查报告以及撤回的申请均可在EMA网站查询。

EMA集中审批分为正常审批和加速审批2种：①标准审批程序要求在210 d内完成上市许可评估, 形成CHMP意见并提交欧盟委员会（European Commission, EC），EC在67 d内做出决策；②加速审批程序将CHMP意见形成时间缩短至150 d，EC在67 d内做出决策。EC的最终决策具有普遍约束力，所有成员国均须遵从[8]。

3.3 加速审批路径

欧盟的评估分为标准审批和加速审批。为加速开发尚未满足临床需求的药品，使患者在更短的时间内获得药品, EMA提出了多种加速审评路径, 包括特殊情况许可、同情用药、孤儿药认定、医院豁免、附条件批准上市、加速审评和优先药物激励计划等。审评方式上, EMA鼓励和申请者的早期交流, 并与申请者开展合作, 对ATMP产品加速审评。

根据Regulation (EC) 1394/2007的相关规定，欧洲医院在完成基础及临床研究，验证细胞产品的有效性与安全性后，可小规模生产用于特定患者的细胞产品。这些产品仅限在生产国的成员国内使用，主要用于临床中心的自体细胞治疗[9]，即“医院豁免”条款，该条款旨在确保患者能够得到安全可靠的治疗方案。2016年EMA启动优先药物激励计划，适用于欧盟未批准且打算通过集中审批程序申请首次上市的在研产品。该计划为申请者提供了多种优惠举措，如早期对话、在上市许可时启动加速审评程序等。该计划的最大亮点是支持学术界和中小型申请者[10]。

4 日本CGT药品监管现状

4.1 监管机构

日本药品和医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）对药品、医疗器械和再生药物的申请进行审查，并准备审查报告。厚生劳动省（Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW）授予上市许可。MHLW是日本中央省厅之一，主管健康医疗、儿童、社会福利、劳动雇佣等领域[11]。PMDA是MHLW的下级机构[12]，业务主要包括审查、安全对策、健康损害救济3大板块[13]。PMDA审查部门分设5名负责人，分别负责审查管理部和标准部，新药审查部，医疗器械审查部，再生医学产品和疫苗部，及非处方药、仿制药、临床和非临床合规部。其中，再生医学产品和疫苗部下设细胞与组织产品审批办公室负责再生医学产品的具体审批事务[14]。在审查过程中，拥有药学、医学、生物统计学或其他专业学位的PMDA审查员组成一个团队，评估被审查的特定药物的质量、药理、毒理、药代动力、生物统计和临床价值[15]。

4.2 监管介绍

2012年，日本提出加速发展再生医学的战略构想，并发布了多个法规文件促进该领域发展。MHLW和PMDA将细胞与基因治疗药品纳入“再生医疗产品”，单独设定为除药品、医疗器械、化妆品外的第4类医疗产品，并颁布相关法律法规进行监管[16]。2014年11月颁布《药品和医疗器械法案》（Act on Pharmaceuticals and Medical Devices, PMD Act）和《再生医学安全法》（Act on the Safety of Regenerative Medicine, ASRM）及一系列相关法规和指南，搭建了再生医学产品临床转化的快速通道，保证日本在再生医学领域的优势。

日本对不同目的的再生医学研究和应用药品实施“双轨制”管理，打通了技术和药品两条路径，操作性强，上市通道便捷。技术路径对应临床研究，仅在获得认证的医疗机构进行，不可用于上市许可；药品路径对应注册试验，以上市许可为目的，两类临床研究均有明确的监管流程。

MHLW按照ASRM的管辖范畴，负责不以上市为目的的再生医学临床研究。依据ASRM将再生医疗技术按照I类（高风险）、II类（中风险）、III类（低风险）进行分类，医疗机构进行临床研究时，需根据风险分级，制定研究计划和实施方案，提交至MHLW的再生医学委员会，MHLW根据不同疗法对患者带来的潜在风险，分别设有不同的审批程序。只有经过批准后的方案才能进行再生医学治疗。

PMDA按照PMD Act负责管理以上市为目的的再生医学产品。PMD Act首次定义了再生医疗产品，并引入了再生医疗产品的有条件和限时上市许可制度。有条件限时上市许可有效期最长为7年。经临床试验和应用有效性验证后，产品可以申请转为正式的医学产品上市，或退出市场[18]。

4.3 加速审批路径

日本新药注册类别位于处方药下,分为标准审评模式和特殊审评模式[19]。特殊审评模式主要包括优先审评、时间限制性条件审批和例外审批3种模式。为了加速审批，除专门制定条件时限许可外，再生医学产品还可以申请孤儿药资格，认定依据和优惠措施与一般药品类似。获得孤儿药认定的产品在研发阶段可以享受优先审评和快速通达服务。同时，在医保定价方面还可享受5%的有用性加算率[20]。

2015年，MHLW颁布了“SAKIGAKE”法规，显著加快了突破性疗法药品的审评审批，以解决未满足的医疗需求。SAKIGAKE认定使得在研药品能得到优先审评，缩短与PMDA正式沟通的准备时间，并将审评时限从12个月缩短到6个月。上市后通过大量的上市后措施和给予药品定价一定的溢价空间继续对产品给予优待[21]。

5 中国CGT药品监管现状

5.1 监管机构

国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）和国家卫生健康委员会（National Health Commission of the PRC, NHC）分别按照药品和技术监管中国境内的CGT药品，以上市为目的的由NMPA负责审批，国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation, CDE）负责上市前技术审评。CDE暂未设立专门针对CGT药品的审评部门，由生物制品临床、生物制品药学部、统计与临床药理学部和药理毒理学部等部门共同负责审评。

5.2 监管介绍

我国对CGT药品不断提供政策支持、监管和引导，推动着细胞疗法从无序走向有序并逐渐发展成熟[22]。根据监管过程中的重要事件，可以大体分为早期阶段（2016年之前）、调整阶段（2016年）和规范发展（2017至今）3个阶段。

2017年中共中央办公厅和国务院办公厅发布了关于药品审评审批制度改革的纲领性文件《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，CGT药品研发进入规范化发展阶段。通过多年的调整和监管创新，我国已经建立了适应国情的CGT药品“双轨制”监管模式，以上市为目的治疗性产品按照药品管理相关法规进行研发和注册申报，由CDE负责技术审评后，再由NMPA批准上市；不以上市为目的细胞治疗技术可以由医疗机构作为责任主体开展临床研究，需遵循NHC及其下属机构的相关规章[8]。现阶段，越来越多不同种类的CGT药品相继涌现并实现成果转化，特别是在CAR-T细胞治疗领域，产品研发数量迅猛增长，目前约100多个产品已获得CDE受理，其中54个获得默示许可进入到临床阶段[24]。

5.3 加速审批路径

近年来，我国审批流程持续优化，已建立了较完整的加速审批路径。在保证产品安全有效的前提下，CDE致力于帮助申请人尽快获得产品上市许可并在一些严重危及生命或影响生存质量的患者中提高产品可获得性。针对用于治疗、改善、逆转或治愈危及生命的疾病的药品（疗法），通过相关数据的审评并确定其创新性和临床价值后，可纳入优先审评、突破性疗法、附条件审批程序等加速审批路径。CDE还制定了创新产品审评早日介入、药物研发关键环节的交流与指导、滚动递交材料等鼓励措施[21]，旨在缩短研发时间、审评周期，解决未满足的临床需求。

目前，CGT产业的发展对监管提出了更高的要求。我国该领域的基础研究和药物研发水平与国际领先梯队尚存差距，监管体系也有改进的空间，如未设置专门的审评部门以满足不断增加的审评需求；审评路径的加速和进一步优化仍有待改进；审评人员的数量和质量还有很大的提升空间等，因此，建议借鉴国外监管模式和经验，逐步探索适应我国产业发展的监管体系，从而进一步推动CGT药品的规模化、标准化和商业化发展。

6 国外CGT药品监管模式对我国的启示

美日欧等新兴技术相对成熟的国家，针对CGT药品的监管均进行了新的尝试，如设立专门快速审批通道以支持发展，FDA推出了再生医学先进疗法认定途径，旨在加快药品的研发和审批过程；欧盟制定了细胞治疗产品法规，为ATMP提供了专门的审批框架；日本实施时间限制性条件审批、SAKIGAKE认定等路径，以促进再生医疗产品的快速发展。基于目前我国CGT药品审评的现状，可借其监管模式和审评流程设计，从以下4个方面着手推进我国监管体系的发展。

6.1 创新监管理念，实现监管的灵活性

我国目前没有单独的CGT药品监管路径，此类药品按照生物制品进行监管，未能体现出药品的创新性、临床价值和临床急需性[25]。CGT药品设计技术面广、迭代快，生产过程复杂，潜在风险高，这些特点要求监管更加贴近产品特征。为适应CGT药品新技术、新标准、新方法的要求，建议监管部门进一步完善此类药品的界定和监管框架，构建更加灵活高效的监管路径，可借鉴美国和日本采用的基于风险分级管理模式，对不同类别的药品实施根据风险等级制定的监管策略，以此提升监管工作的效率并有效地控制风险；建立研发人员与监管部门早期沟通和咨询机制，确保研发方法正确、规范、科学[25]；借鉴美日欧CGT药品适用孤儿药的相关做法，参照我国儿童用药和罕见病管理，将CGT药品纳入优先审评通道，缩短相关产品的审评审批时间。

6.2 整合资源和扩充审评力量

建议借鉴FDA增加资源配置、扩大审评队伍、提高审评效率等措施。一方面，在现有资源的基础上，优化监管部门的结构，将现有资源向CGT药品监管倾斜，建立从上市前标准制定、技术审评、检验、核查、注册审批到监测与评价等环节的全生命周期监管构架[8]。另一方面，借鉴FDA治疗产品办公室的相关做法，积极争取国家政策支持，加大监管资源配备，成立专门部门对CGT药品进行监管。

6.3 对CGT药品研发进行重点扶持和政策支持

尽管CGT药品在未满足临床需求领域展现出卓越的临床价值，但这仅是药品的商业成功因素之一，开发成本、监管标准、支付限制等都影响药品能否在市场上获得成功。建议借鉴美日欧对再生医学的优惠措施，探索制定符合我国实际的支持产业发展优惠政策措施，在研发指导、审评审批、资金支持、税收等方面加大扶持力度。如建立国家专项扶持基金，支持关键技术攻关；减免申请人向管理部门支付的部分费用、申请人可从监管部门获得更多科学支持和帮助[26]；探索多元支付模式，提高新药准入和患者可及性等。

6.4 加强国际交流与合作，推动药品注册技术要求与国际接轨

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