[摘要] 为提高已上市化学药品补充申请申报的审评质量和效率，本文结合近年补充申请审评经验，总结了已上市化学药品补充申请申报资料存在的常见问题，并对补充申请申报资料的撰写提出相关建议。同时结合审评中遇到的具体案例，从立题合理性、处方工艺研究以及质量研究等方面，对变更研究中存在的常见问题进行归纳，以期为相关研发者提高申报资料以及变更研究的质量提供参考。
随着科技的进步，新的技术、设备、科技成果越来越多地应用于药品研究生产领域，极大促进了制药行业创新及持续改进，同时由于持有人不断加强质量保证和改善药品供应等因素，变更在药品全生命周期管理中是常态，也是客观必然［1－2］。按照《药品注册管理办法》，变更原药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容的，应当按照规定参照相关技术指导原则，对变更进行充分研究和验证，充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。其中对于药品生产过程中的重大变更、药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更、持有人转让药品上市许可以及国家药品监督管理局规定需要审批的其他变更，申请人应当向国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药审中心)提出补充申请，经批准后实施［3］。近些年，药审中心受理的需要技术审评的补充申请(不含一致性评价)申报数量呈上升趋势，且申报数量较大，约占药审中心受理的需技术审评注册申请总量的1/3［4］。补充申请变更研究的完善程度以及申报资料撰写的质量不仅影响变更事项是否能够顺利或尽快获得监管机构审批，同时也影响监管机构的技术审评效率和质量。本文根据《国家药监局关于发布已上市化学药品变更事项及申报资料要求的通告(2021年第15号)》、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》等对已上市化学药品补充申请的申报资料及变更研究的相关要求，并结合近年审评工作经验，梳理和分析了补充申请药学申报资料和变更研究的常见问题，提出相关建议，以期为相关研究者完善变更研究和提高申报资料质量提供参考，同时有助于进一步提高监管机构的技术审评效率和质量。1、药学申报资料常见问题分析
2007年7月，原国家食品药品监督管理局颁布实施的《药品注册管理办法》(食品药品监管局令第28号)以附件4的形式规定了药品补充申请注册事项及申报资料要求，其中对于药学研究资料是根据注册事项的不同要求，按照所附申报资料项目表要求提供相应的药学研究试验资料。2014年6月，由于补充申请的申报数量一直较多，为进一步规范补充申请的研究，同时提高补充申请的审评质量和效率，药审中心在官网上以电子刊物的形式发布了《常见变更事项的主要研究信息汇总模板》，包括原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板、口服固体制剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板、注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板、注册标准变更主要研究信息汇总模板、规格变更主要研究信息汇总模板、注射剂包装材料和容器变更主要研究信息汇总模板等。2017年8月，为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，原国家食品药品监督管理总局发布了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告》(2017年第140号)［5］，该指导原则在2008年版药学变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述化学原料药和制剂生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作，并对提交的药学申报资料等信息提出了相关要求。2017年11月，原国家食品药品监督管理总局发布《药品注册受理审查指南(试行)的通告》(2017年第194号)附件6的药品补充申请受理审查指南(试行)中，要求补充申请按照《药品注册管理办法》及原国家食品药品监督管理总局2016年第80号通告的规定，提供符合要求的申报资料［6］。随着《药品注册管理办法》(2020年版)的实施，我国对上市后药品变更管理制度进行调整，2021年2月10日国家药品监督管理局发布了《已上市化学药品变更事项及申报资料要求的通告》(2021年第15号)［7］，对化学药品变更事项及申报资料进行了相关要求，其中对于5号药学研究资料，需要按照国家药品监管部门公布的已上市化学药品药学变更等相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求分别提供部分或全部药学研究试验资料和文献资料以及必要的原注册申请相关资料。同日，药审中心发布了《化学药品变更受理审查指南(试行)》(2021年第17号)［8］，要求按照《药品注册管理办法》、《药品上市后变更管理办法(试行)》及《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》等规定，提供符合要求的申报资料，目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料时项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。上述内容为目前对已上市化学药品补充申请申报资料的总体要求。补充申请药学申报资料的撰写要体现“在变更风险分析的基础上，开展相应的研究与验证，评估变更对安全性、有效性或质量可控性产生影响”的变更研究整体思路。首先需要说明为什么要变更、变更了哪些事项和内容，接着评价变更的合理性以及评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的可能性，确定变更风险等级，再按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》的要求，根据变更具体情形并结合品种特点开展相关变更研究和验证，最后对研究结果进行分析总结，确定变更实施的可行性［9］。药学研究资料主要是申请人对变更上述方面的阐述和呈送，监管机构主要基于申请人提交的药学研究资料进行药学研究方面的技术审评，并进行相关的行政审批。一般而言，药学申报资料主要包括品种概述、立题合理性、变更内容及变更理由、变更研究等4个部分:① 品种概述的内容主要包括同品种上市背景信息、申报品种获准上市的信息和变更事项的简述。② 立题合理性部分主要是申请人根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。③ 变更内容及变更理由部分主要是写明此次补充申请涉及变更内容和原因，说明是否有关联变更以及关联变更的具体事项和理由，建议以列表方式体现变更前、变更后、主要变化及原因等信息。④ 变更研究部分是药学研究资料的核心内容，首先需进行变更的合理性评价和风险分析，即申请人根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的可能性，确定变更的合理性以及变更风险等级;其次为变更研究具体内容，应全面呈现针对此次变更设计并开展的相应研究工作，并在变更研究的基础上对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等各方面，确定变更实施的可行性［9］。1.3.1 注册申请表及证明性文件方面存在的相关问题监管机构主要依据申请人填报的补充申请表(以下简称申请表)中的申请事项分类和补充申请的内容对补充申请进行技术审评和行政审批。申请人在填写申请表时，需关注申请事项分类、补充申请的内容与申报资料保持一致，涉及关联变更事项和内容也需体现在申请表中。例如，大容量注射液变更药品包装材料和容器，在原玻璃瓶装的基础上增加多层共挤输液用袋包装可能引起的关联变更包括灌封和包装等生产工艺、生产设备及说明书内容等发生变更，其关联变更事项和内容应一并填入申请表。对非关联的多项变更，由于各项变更的审评结论可能有所不同，建议分别填报以免影响申请人某些变更事项的实施。另外，按照《药品上市后变更管理办法(试行)》，持有人如果申请变更实施过渡期(涉及药品安全性变更的事项除外)，应当在提出变更的补充申请时承诺变更获得批准后的实施时间，实施时间原则上最长不得超过自变更获批之日起6个月。同时，建议申请人在填写申请表时，在其他特别申明事项下注明申请变更实施过渡期的相关信息。在申报资料的1号药品批准证明文件及其附件的复印件项下，建议申请人将申报药品历次获得的批准、备案和报告以及历次注册申请不予批准等相关信息以列表的形式并按时间顺序列出;同时，应提供批准证明文件以及备案、年报相关证明，如药品注册证书、补充申请批件等及其附件(如质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签及其他附件)，使相关审评员能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。在申报资料的2号证明性文件项下，需要关注的是对于境外已上市药品发生变更，申请人应当提交其境外上市国家或地区药品管理机构出具的允许药品变更证明文件、公证认证文书及其中文译文。除涉及变更上市许可持有人、药品规格及生产场地外，境外上市国家或地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，申请人可以依据当地法律法规的规定做出说明［8］。资料撰写的格式问题中，由于已上市化学药品变更事项及申报资料要求中未对补充申请的5号药学研究资料的目录、项目及编号进行统一要求以及化学药的变更事项和内容情形复杂多样，所需开展相应变更研究内容可能各不相同。因此，目前提交补充申请的5号药学研究资料的格式不尽相同，但主要存在2种格式:一种是按照《M4:人用药物注册申请通用技术文档(CTD)》模块3项下的格式编号及项目顺序撰写;另一种参考《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告》(2017年第140号)中的变更研究及信息要求或药审中心2014年发布的《常见变更事项的主要研究信息汇总模板》的格式或思路撰写。为更好地体现变更事项的各自特点，突出变更的研究内容，建议申请人按照第2种格式撰写药学研究资料。若申请人按照M4的模块3撰写药学研究资料，建议关注以下几个问题:① 建议在“3.2.S.1(原料药)”或“3.2.P.1(制剂)”前面增加品种概述、立题合理性、变更内容及变更理由、变更的合理性评价和风险分析四部分内容。② 涉及变更内容的章节，建议在该章节中增加变更前后的对比列表，以清晰体现变更的具体内容。③ 除必要的原注册申请相关资料外，药学研究资料内容应主要体现此次变更开展的相关研究资料，注意不要将变更开展的研究资料与原注册申报的研究资料混在一起。对于不涉及变更研究内容的项目，可在该项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。例如，变更注册标准的补充申请，可在药学研究资料“3.2.S.1”，“3.2.S.2”，“3.2.S.3”，“3.2.S.6”或“3.2.P.1”，“3.2.P.2”，“3.2.P.3”，“3.2.P.4”，“3.2.P.7”项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。建议提交变更主要研究信息汇总表。虽已上市化学药品变更事项及申报资料要求中未要求申请人提交变更主要研究信息汇总表，但为更好地服务申请人以及提高补充申请的审评质量和效率，结合药品审评工作的实际需要，建议申请人撰写变更主要研究信息汇总表，作为单独的一部分在“5.药学研究资料”项下进行提交。变更主要研究信息汇总表是对药学研究资料的抽提和总结，侧重总结及分析，应包括药学研究资料各章节的充分信息，其作用相当于《M4:人用药品注册申请通用技术文档(CTD)》模块2(质量综述)。建议申请人参考药审中心2014年发布的《常见变更事项的主要研究信息汇总模板》及《M4:人用药品注册申请通用技术文档(CTD)》模块2撰写变更主要研究信息汇总表。同时，在撰写时建议关注以下几个问题:① 撰写资料需体现“在变更风险分析的基础上，开展相应的研究与验证，评估变更对安全性、有效性或质量可控性产生影响”的变更研究整体思路。② 变更主要研究信息汇总表中的数据和信息等与药学研究资料应保持一致，不应包含未出现在药学研究资料的信息或数据。③ 详略程度适当，侧重总结及分析，结合研究结果评估变更是否可接受。2、变更研究常见问题分析
申请人在变更研究时，应结合品种特性、剂型特点和变更的具体情形，参考《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》、国内外药典以及其他相关指导原则和技术要求，设计并开展相关研究和验证工作。因品种特点及变更情形等不同，所需要进行的研究工作可能有所不同。因此，在变更研究中存在的具体问题多种多样，以下将结合近几年在补充申请审评中遇到的具体案例，从立题合理性、处方工艺变更研究以及质量研究等方面，对变更研究中存在的常见问题进行分析。申请人申报补充申请的目的主要有提高药品质量、解决实际生产中的问题或改善药品供应等，因此所申报的变更事项和变更内容应有利于药品质量的保证、提升或对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响［10］。变更立题的合理性是申报补充申请通过药品监管机构审批的前提条件，并对加强药品的全生命周期管理产生重大影响。某注射液申请变更处方，在原处方基础上添加抗氧剂亚硫酸氢钠以降低产品中杂质水平。本品拟变更后的处方较参比制剂增加了辅料抗氧剂，不符合注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能减少的一般原则。另外，亚硫酸盐在一定程度上可能增加诱发超敏反应、诱发基因突变或破坏遗传物质、器官和神经系统毒性的临床应用风险［11］。某片剂由于在(30±2)℃/(65±5)%ＲH条件下的长期试验结果不符合标准要求，申请将贮藏条件由“遮光，密封保存”变更为“遮光，密封，在2℃～8℃处保存”，而参比制剂的贮藏条件为“遮光，密封保存”。仿制药的质量和疗效应与参比制剂一致，包括贮藏条件也是质量一致性的评价内容，通过严苛贮藏条件以提高仿制药的稳定性，其实是仿制药的质量无法达到参比制剂的要求。某口服溶液申请将规格描述由“100mL∶10g”变更为“10%”，根据《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则(试行)》，液体制剂与半固体制剂等(包含但不限于口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂等)在规格表述中应包含装量信息，规格表述为“装量﹕主药含量”或“x%［Ng(或NmL)∶Xmg］”［12］，因此拟变更后的规格描述不符合相关指导原则的要求。某口服溶液申请变更处方，将处方中的抑菌剂由羟苯甲酯和羟苯丙酯变更为苯甲酸钠，考察了含不同用量(0.05%，0.1%，0.15%，0.2%)的苯甲酸钠样品溶液的抑菌效力，结果表明苯甲酸钠的浓度为1.0～2.0mg·mL－1时，抑菌效力均符合要求。申请人最终选择抑菌剂甲酸钠的用量为1.5mg·mL－1，以提供足够的抑菌效力。按照《中华人民共和国药典》2020年版四部通则112“抑菌效力检查法”，制剂中抑菌剂的量应为最低有效量，本品拟变更后处方中抑菌剂的用量不符合《中华人民共和国药典》2020年版相关要求［13］。某片剂在原规格10mg基础上增加5mg，并申请基于10mg的人体生物等效性试验结果豁免新增规格的人体生物等效性试验。在设计新增规格的处方时，片芯重量与原规格保持一致，为120mg，通过改变活性组分以及某个填充剂的用量来实现规格的变更。因原规格中活性成分在制剂中所占重量比例＞5%，不属于高活性药物，新增规格与原规格的处方不满足处方比例相似性的要求［14］，不能支持基于大规格豁免小规格的人体生物等效性试验。对于增加规格的补充申请，由于某些产品原规格上市时间较早，可能对产品及处方工艺的理解和研究不够深入，在新增规格变更研究时，需要对处方工艺等进行全面深入研究，必要时对处方工艺、质量和过程控制等进行改进。例如，某维生素类的注射液，原规格采用除菌过滤的无菌生产工艺，新增规格研究时，申请人未按照灭菌工艺选择的决策树要求对灭菌工艺进行筛选考察，直接采用同原规格的除菌过滤生产工艺。按照《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)》，只有在理论和实践均证明即使采用了各种可行的技术方法之后，药物活性成分依然无法耐受湿热灭菌工艺时，才能选择无菌生产工艺［15］。因此，如果该品种在加强过程控制的条件下能够耐受湿热灭菌工艺，新增规格则应采用湿热灭菌工艺，并及时关注对原规格的生产工艺改进，进行相关变更研究和注册申报。对于增加包装材料和容器同时发生其他事项变更的补充申请，部分申请人可能会忽视对原包装材料产品开展相应的变更研究。例如，某大容量注射液在原玻璃瓶包装的基础上增加三层共挤输液用袋包装材料和容器，并将灭菌工艺由残留概率法变更为过度杀灭法。申请人在申报资料中提供采用新增包材(三层共挤输液用袋)产品的相关变更研究资料，包括生产工艺验证、灭菌工艺验证、质量研究、包材相容性、包装系统密封性、稳定性研究等，但未提供原包装产品发生灭菌工艺变更的相关研究资料，导致变更研究内容不全面。原料药的工艺杂质可能来源于起始原料、起始原料引入的杂质及其后续反应物、中间体、副反应产物及其后续反应物、反应中使用的有机试剂等［16］，因此原料药的杂质谱与其合成路线及所用的起始原料等密切相关，合成路线发生变更可能导致原料药的杂质谱和关键理化性质与变更前不一致。某些原料药合成路线变更的补充申请，申请人未结合变更后的起始原料及合成路线等对原料药的杂质谱进行全面分析和研究，未结合杂质的研究结果对原杂质的控制策略进行相应变更或完善，可能导致变更后产品的杂质不能得到有效控制。变更研究的重要内容之一是考察变更对产品关键质量属性的影响，即以关键质量属性为指标，对变更前后的样品进行质量对比研究。部分申请人仅按照质量标准对变更前后样品进行对比研究，未结合剂型特点及产品特性对未列入质量标准的关键质量属性进行考察。例如，某脂肪乳注射液申请人在变更前后质量对比研究时，未对部分关键质量属性［如黏度、粒径及分布(D10，D50，D90等)、Zeta电位等］进行考察，不能充分揭示变更前后产品质量的差异。3、结语
在药品全生命周期管理中，上市许可持有人应通过不断积累药品研发和生产的经验，加深对工艺的理解，从而对药品的生产和质量进行持续改进，因此，变更研究对加强药品全生命周期管理、提升药品质量、保证临床用药的安全性和有效性等具有重要影响［17－21］。以上从申报资料及变更研究两方面对已上市化学药品补充申请存在的问题进行梳理和归纳，以期为相关研发者提供参考。同时，提高补充申请申报资料和变更研究的质量，对提高监管机构的审评效率和质量也有极大促进作用。
