“两法”实施一周年

　　两法的颁布实施，搭建了全新的药品监管法律框架，是我国药品监管领域新的里程碑。

　　法律的生命力在于实施。两法自2019年12月1日正式实施以来，各项制度全面推进，特别是上市许可持有人制度作为基本制度、核心制度，是贯穿两法的一条主线，在鼓励创新和优化资源配置、强化持有人主体责任方面作用逐步显现。如何进一步释放制度的红利，解决实施过程中的新问题和新挑战，畅通监管路径，是“十四五”期间应当研究和关注的问题，本文对此有一些初步的思考。

 焦点一 药品上市许可持有人的类型与资质

　　什么类型的单位可以成为持有人？这是业内普遍关注的问题之一。

　　《药品管理法》规定，“药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等”。在该条款中，除限定企业或者药品研发机构外，“等”字涵盖的范围比较广泛。《药品管理法》还规定，对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门应当组织技术审评，并对申请人进行三大能力审查，即对质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查，符合条件的，颁发药品注册证书。据此，药法对什么类型单位能成为上市许可持有人类型并无严格限制，而是用“能力”审查作为上市许可持有人的必要条件。

　　各省对申请人的“能力”审查标准尚需统一。实际执行中，要求在提交上市申请前，申请人必须申请并获得《药品生产许可证》。《药品生产监督管理办法》规定，委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当到所在地省、自治区、直辖市药监管理部门申请办理药品生产许可证（B证）。但是，《药品生产监督管理办法》中第六条对申请药品生产许可证条件的要求中，是对人员、机构和管理制度的要求。由省局核发《药品生产许可证》是否等同于三大能力审查，各省要求不尽相同，未来建议予以进一步明确并统一要求。从另一个角度说，境内持有人和境外持有人应当采用相同的条件，对境外持有人如何进行能力审查，或者说用什么程序和条件来判断持有人的能力，也需继续探讨。

　　明确境外持有人指定的境内企业法人的经营者性质。目前，《药品生产监督管理办法》对非生产企业类型的药品上市许可持有人核发B证，对境外持有人并不适用，因为境外持有人不能落入任何一个省局的管辖范围。那么，境外持有人的代理人是否需要经营资质呢？

　　《药品管理法》规定，“药品上市许可持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任”。药法的初衷旨在要求境外持有人指定的境内企业法人代为承担法律责任，避免境外持有人违法时因为在境外而逃避法律制裁。

　　当前，对境外持有人指定的境内企业法人是否应当具备经营资质（药品经营许可证）尚未作出明确规定。境外持有人，实际上就是以往的进口药品注册证持证商。以往，进口药品是由境内具有药品经营资质的代理商销售药品，从两法的规定看，并非要求药品上市许可持有人全部义务自行承担，持有人可以委托生产、委托经营、委托部分研发活动、委托部分药物警戒活动等等。境外持有人的代理人，实际上也应当被允许采取委托方式承担义务，但并不能因此逃避应当承担的法律责任。境外持有人在境内指定的企业法人实质为经营者，并非生产者，境外持有人指定的境内企业法人本质上是责任代理人，如果其直接销售药品，从理论上分析，应当取得《药品经营许可证》，这个问题未来建议予以明确。

　　以上两个方面，对疫苗上市许可持有人也同样适用。

 焦点二 关于药品上市许可持有人的变更

　　药品上市许可持有人允许变更，但不能跨境变更。NMPA于1月中旬发布的《药品上市后变更管理办法》（试行）（下称《变更办法》）中，明确了以下两点：第一，境内持有人之间允许变更，办法中表述为“转让药品”，境外持有人之间允许变更，但无法跨境变更持有人，即不允许跨境转让药品，即转让药品批准证明文件。第二，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，境内申请人提交完整注册申报资料的，可以申请成为参比制剂。

　　开辟原料药转让或原料药登记人变更的路径。由于原料药实行关联审评制度，《变更办法》未直接规定原料药转让问题，通常的理解是原料药没有实行持有人制度。然而，持有人（Holder）只是某种证书、许可等的持有者的通用称谓，并非药品专属，在国外，DMF holder也可以叫DMF持有人。到目前为止，原料药是否允许转让登记号（或者批准证明文件）需要进一步明确的路径。由于环境保护压力、资源配置需要等，原料药或者原料药厂整厂出售转让的情况时有发生，如果不允许通过转让方式，则意味着受让方要重新提交原料药登记申请，获得新的登记号，审评时限可能比补充申请时间更长。

 焦点三  关于委托生产与生产地址变更

　　初步明确生产场地变更的监管思路。新的《药品生产监督管理办法》自2020年7月1日起正式实施，取消了委托生产单独审批，调整了生产许可证制度。委托生产不再实行单独审批，按照生产地址变更程序办理，属于药品生产许可证许可事项的变更。上述《变更办法》简化了非生物制品的生产场地变更程序，由省局负责现场检查和审批《药品生产许可证》中的地址变更，而生物制品变更生产场地则在变更《药品生产许可证》后，属于重大变更的报药审中心批准后实施。

　　探索允许部分委托生产模式。目前，相关法律法规文件中对部分委托生产无非常细致的规定和要求。随着社会化生产和专业化分工的发展，药品生产过程分散场地有利于生产成本降低，尤其适合国际化的生产组织。

　　分散场地模式一般是指加工、包装、检验场地等可以分开，场地变更管理也相对灵活。新冠疫情期间，国际上某些制药公司迅速组织新冠疫苗生产能力的主要方式就是委托生产、合作生产和授权生产。例如美国联邦法规（CFR）规定生物制品许可申请（BLA）的申请人若不进行生物制品的完整生产过程，可以与一个或多个生物制品生产商一起合作生产或者分段生产，也可以委托生产。为进一步释放上市许可持有人制度的红利，优化资源配置，业内对部分委托生产、分段生产和合作生产等模式的期待和呼声渐高，未来在合适的时候，建议继续完善相关研究和探索实施。

　　是否应当允许企业接受不同企业的同品种委托生产。企业自行生产某种药品，同时接受另一企业委托生产的同一品种，或者同时接受两个以上企业委托的同一品种的生产，这种情况是否允许？如果不是在药品行业（比如在食品行业），这种情况十分常见，但在药品行业，虽然理论上不是问题，实际执行却可能存在障碍。《变更办法》发布后，这一问题的决定权很大程度上在省局，可能出现各省规定不同的情况。

 焦点四 有关跨区域和跨境监管

　　跨区域和跨境监管仍面临挑战。从《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》以及《变更办法》来看，属地化监管是很重要的一环，境内境外的上市许可实现统一监管路径仍需更多摸索。虽然，跨省辖区监管的协调问题在形式上已经得到解决，但跨境监管依然有挑战，境内生产和境外生产采取的是截然不同的监管路径。

　　实际上，在药品上市许可制度中，对境外生产药品场地的监管并非直接境外管辖，是以在境内递交申请后的资料审评为中心，必要时开展延伸境外检查作为主要手段。境外检查时，如发现违法违规行为，也并不直接处罚到境外企业，而是采取不批准或者禁止上市销售、禁止进口、发布警告信或者列入黑名单等处罚措施，这些处罚措施是在境内实施，未跨境，但这些处罚信息公开所产生的影响可能会是跨境的，甚至产生国际性影响。跨区域或者跨境监管最关键的是建立监管协调机制，统一检查标准和程序，确保检查结果公开、互认、共享。

　　药品上市许可持有人制度实施仍处于探索实践之中，相信随着主管部门各种配套文件的发布实施，相关问题会逐步明细并得到解决，制度红利将进一步释放。

（本文作者杨悦系清华大学药学院研究员、博士生导师）

来源：江苏药品监管