编译丨范东东

日前，日本制药公司安斯泰来（Astellas）针对X连锁肌管肌病（XLMTM）患者实验性基因疗法AT132再一次发生受试者死亡的惨剧，该试验已于9月初暂停。根据最新报告显示，又有1名参加此次治疗试验的患者，在本月早些时候发生严重不良事件，最终不幸死亡。

值得注意的是，该名患者已经是过去短短的两年临床试验中第4次发生死亡事件。该患者于9月9日宣告死亡，也是继去年12月暂停临床试验后，继续在ASPIRO试验中接受基因疗法AT132治疗的唯一一位患者。该疗法是安斯泰来通过收购Audentes获得的。

2020年8月，安斯泰来宣布MTM1基因疗法AT132造成第3人死亡，该名患者使用的是最高剂量AT132、并且入组前和其它两位死于这个疗法的患者一样有肝功能障碍。由于接受安斯泰来基因治疗试验的多名患者相继发生死亡，该试验也遭到了美国食品药品监督管理局（FDA）的重视，引起了外界对于基因疗法安全性的广泛担忧。在监管机构做出决定之前，安斯泰来主动暂停了这项研究。2020年12月，FDA批准安斯泰来可以重启AT132基因疗法的临床试验。

当安斯泰来首次宣布患者死亡时，该公司表示那位患者有间歇性胆汁淤积病史，这会影响胆囊中的胆汁流量。据该公司称，在给药之前，患者在接受超声检查后通过了参与试验的筛查标准，测试结果显示肝功能正常，胆红素水平正常。最新消息显示，安斯泰来目前针对试验患者的死因调查仍未得到明确的结果。

XLMTM是一种严重且威胁生命的X染色体遗传疾病，主要发生在男性身上，疾病的主要特征是极度肌无力、呼吸衰竭甚至死亡。XLMTM由MTM1基因突变引起，该突变导致肌管蛋白缺乏或功能异常，而这种蛋白质是骨骼肌细胞正常发育、成熟和行使功能所必需的。出生后头18个月的死亡率预计为50％。对于在婴儿期后幸存的患者，10岁时预计仍有25％的死亡率。

AT132基因疗法利用AAV8做为载体，装载了MTM1基因的功能性拷贝。单次静脉给药后，AAV8可将正常MTM1基因递送至骨骼肌，从而增加患者组织中肌管蛋白的表达。此前，AT132基因疗法已被FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）、罕见儿科疾病、快速通道和孤儿药资格认定，2018年，FDA授予AT132治疗XLMTM再生医学先进疗法（RMAT）资格认定。此外，该疗法还被FDA授予了罕见病药物称号和快速通道认定，同时也被EMA授予优先药物（PRIME）和罕见病药物称号。

尽管最新的患者在较低剂量水平AT132治疗下死亡，但安斯泰来似乎还不打算放弃这一实验性基因治疗。安斯泰来表示，该公司正在收集相关的临床信息，这些信息将包含在有关ASPIRO试验中迄今为止观察到的所有其他严重不良事件。安斯泰来高级副总裁兼基因治疗负责人Nathan Bachtell表示，安斯泰来将与独立数据监测委员会、专家肝脏顾问小组和ASPIRO现场调查员一起，调查和审查所有研究结果。Bachtell在一份声明中称，“安斯泰来将继续致力于AT132基因疗法针对XLMTM患者群体的研发工作。”

在本月早些时候披露了严重的不良事件后，Bachtell表示安斯泰来仍坚信AT132基因疗法有可能成功治疗XLMTM。Bachtell称，“在AT132基因疗法的研发过程中，我们要以一种单独地视角，以及在一个更远大的计划愿景下，来看待AT132基因疗法导致的任何不良事件”。安斯泰来表示，将审查AT132基因疗法现有的研究结果，并就该疗法未来的发展方向与监管机构进行进一步对话。

基因疗法目前已成为制药行业加强投资研发的热门领域，然而在疗效结果远不及预期的情况下，多家公司的基因疗法频频曝出安全风险和导致患者死亡，基因疗法试验遭到中止的事件也屡见不鲜。2020年12月，uniQure旗下B型血友病基因疗法AMT-061因涉嫌导致患者肝癌遭到FDA叫停。今年8月，蓝鸟生物基因疗法elivaldogene autotemcel也因疑似导致患者出现骨髓增生异常综合征被FDA要求中止试验……

针对基因治疗的各种安全隐患，FDA于上周展开会议讨论，专家委员会表示不应倡导这种对快速发展的基因治疗研究进行重大变革的策略。

参考来源：

1.Another Patient Dies Following Treatment with Astellas' Experimental Gene Therapy

2.Fourth trial volunteer dies in Astellas gene therapy study

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