2026-06-03 10:30:51来源：鼎泰集团TriApex浏览量：21
全文共约：4200 字 1 图 预计阅读时长：12 分钟 2026 年 5 月 29 日，FDA 肿瘤卓越中心（OCE）与 CDER 联合发布了一份指南征求意见稿，标题为“Oncology Pharmaceuticals: Streamlined Nonclinical Safety Studies for Biologics and Conjugated Products”，公开征求意见截止到 2026 年 7 月 30 日（60 天comment period）。这份文件的核心思路是：在保障患者安全的前提下，如何减少肿瘤药物非临床安全性研究中不必要的动物使用。 FDA 关于该信号的释放是基于严谨的审评逻辑和科学判断。ICH S9（2010）早已允许在某些情况下仅使用一种啮齿类动物，2019 年的放射性药物治疗指南也接受风险评估替代动物试验。但此次征求意见稿的特殊之处在于，它第一次系统性地为生物制品和偶联药物（如 ADC）划定了可简化的范围和路径，且明确引入了「证据权重（Weight of Evidence, WoE）风险评估」作为动物试验的简化方案。 一个值得注意的细节是，这份征求意见稿的出台并非凭空而来。文件开篇即指出，其建议基于 FDA 对通用毒理学研究的数据分析，以及 COVID-19 疫情期间为减少非人灵长类使用而积累的实践经验。换言之，疫情倒逼的应急之举，正在沉淀为监管的常规选项。 声明 本文基于 FDA 2026 年 5 月发布的指南征求意见稿撰写，目前尚处于征求意见阶段，不代表 FDA 的最终立场。文中分析仅为学术讨论，不构成法规建议。由于时间有限，如有错误之处，敬请批评指正。 本文内所引用的第三方图表、数据及产品信息，其知识产权归属于相关权利人，本文引用仅为学术研究及说明之目的，特此说明并致谢。 核心推荐 三类产品的简化路径 征求意见稿的第三部分（Recommendations）是全文的实质内容。 与 ICH S6（R1）中的建议一致，生物制品进行非临床评价时，应使用药理学相关种属开展动物毒理研究。根据本指导原则征求意见稿，若啮齿类和非啮齿类均与人具有类似药理活性，则可仅用一种啮齿类完成 1 个月和 3 个月一般毒理研究（其局限性详见后文分析），并适当补充 WoE。若不存在相关种属，本次征求意见稿建议可以 WoE 风险评估替代动物试验。此外，按产品类别分别给出了简化建议和相关前提条件。 三类推荐的梯度：PD-(L)1 单抗和 CD3 BiTE 的简化力度最大，3 个月动物试验可完全由 WoE 替代；ADC 的简化相对审慎，仍需在啮齿类中完成 3 个月研究，只是免去了非啮齿类的要求；而更广泛的生物制品则需视种属相关性逐案判断。 这一梯度背后有清晰的逻辑是 PD-(L)1 单抗和 CD3 BiTE 的靶点生物学和毒性谱已有大量临床数据积累，FDA 内部分析（Saber 等，2017; Kamperschroer 等，2020）也为简化提供了数据支撑；ADC 则因载荷毒性的不可预测性（尤其是 PBD 类载荷，见 Saber 等，2019），FDA 保留了啮齿类研究的硬性要求。 证据权重（WoE）风险评估 简化非临床试验设计的创新机制 WoE 风险评估是本征求意见稿最关键的创新机制。征求意见稿第二部分 B 节（Weight of Evidence Risk Assessment）列出了 WoE 可包含的信息维度： 非临床和临床数据：已产生的药理学、安全性和药代动力学数据。这一点看似理所当然，实则隐含了一个前提判断 —— 申请人在提出 WoE 替代方案时，通常应积累足以支撑风险评估的早期数据。 基于文献的靶点毒性评估：基于分子靶点的表达谱、在生理过程中的作用，以及在健康和疾病状态下的功能，推断潜在毒性。这要求申请人对靶点生物学有深入理解，而非简单引用几篇综述。 同类药物毒性发现：当研究产品属于已有大量毒性数据（包括动物和人体中的毒性发现）发表的药物类别时，可引用类效应（class effect）数据支撑WoE论证。如ADC领域中的 MMAE、SN-38、DXd 等经典载荷的安全性数据已比较丰富。 新方法学（NAMs）的补充：征求意见稿特别提及可适当补充「适用目的的新方法学」，并引用了 FDA 2026 年 3 月发布的 NAMs 指南征求意见稿。这一条为未来体外模型、器官芯片等技术的引入预留了空间，但当前仍属「可选」而非「必需」。 值得注意的是，征求意见稿明确WoE的充分性由CDER肿瘤药物审评部门基于「证据整体性（totality of evidence）」逐案判定。这提示WoE并不是一张标准化的清单，对申请人而言，WoE的质量和证据强度取决于论证的逻辑严密性和数据完整性。 与 ICH S9 的衔接 补充而非替代 本征求意见稿与 ICH S9 的关系是理解其监管定位的关键。 ICH S9 及 S9 问答是肿瘤药物非临床评价的基石性文件，规定了3个月重复给药毒理研究可支持晚期肿瘤药物的持续临床开发和上市申请。本征求意见稿在开篇即声明「补充」（supplements）S9，而非替代。 这种补充关系体现在两个层面： S9 已经允许「逐案判断（case-by-case）」下使用替代方案，但未给出具体的产品类别指引；本征求意见稿则为三类产品划定了明确的简化边界。 S9 问答文件对生物制品非临床研究的种属选择已有基础要求，本征求意见稿在此基础上进一步放宽了啮齿类/非啮齿类双种属的默认要求，但具体实施方面可能要是要基于科学原则进行具体分析。 此外，征求意见稿还提出了一个值得关注的建议： 申请人可考虑直接开展 3 个月毒理研究，以替代分别进行的 1 个月和 3 个月研究。 这对动物的减少使用可能是有帮助的 ，尤其在早期临床阶段，跳过 1 个月研究直接进入 3 个月研究，意味着减少一批动物试验。当然，从临床转化的角度出发，也需要适当评估该试验设计对临床起始剂量选择及临床风险管控可能带来的影响，同时还需考虑其与临床试验设计之间的衔接。 值得注意的事，S9 框架本身是针对晚期肿瘤药物的「简化」指南。对于更早期适应症（如辅助治疗、新辅助治疗），非临床研究的要求可能更为保守。本征求意见稿并未扩展 S9 的适用范围，也未涉及早期适应症的特殊考量。 对中国创新药的影响 机遇与审慎 这份指南征求意见稿对中国创新药企业的影响是直接而深远的，尤其在 PD-(L)1/XX 双抗和 ADC 两个领域。 PD-(L)1/XX 双抗：当前，PD-(L)1/VEGF 双抗赛道已有多个项目推进至 III 期，同时更多包含新靶点的 PD-(L)1/XX 双抗也陆续进入临床开发阶段。若本征求意见稿最终落地，对于 PD-(L)1 单抗组分，其 3 个月毒理研究可由 WoE 替代；但针对双抗中的 anti-XX 臂，征求意见稿并未明确是否可将 PD-(L)1/XX 双抗整体纳入 WoE 替代范围。至于双抗的 anti-XX 臂是否需要单独开展 3 个月毒理研究，仍需视具体情况逐案与 FDA 沟通确认。 ADC：国内 ADC 管线中，使用已批准载荷（如 MMAE、MMAF、SN-38、DXd）的项目占比不低。征求意见稿允许「载荷安全性已充分表征」的 ADC 仅用啮齿类完成 3 个月研究，这对采用经典载荷的 ADC 项目是明确的利好——减少了非人灵长类研究的成本和时间。但对于使用新型载荷（如 PBD、新型拓扑异构酶I抑制剂）的 ADC，征求意见稿并未给出简化路径，非人灵长类研究可能仍是刚需。 CD3 TCE：CD3 TCE 是国内肿瘤免疫领域的另一个热点方向。征求意见稿为CD3 bispecific T-cell engager（BiTE）提供了 WoE 替代 3 个月毒理研究的路径，但 CD3 BiTE 这一表述是否涵盖 CD3/CD20、CD3/BCMA等不同 format（如 DART、BiTE、TriTAC），以及是否涵盖 CD3 三特异性抗体、非 CD3 的 T 细胞衔接器（如 CD28 共刺激双抗），征求意见稿并未进一步界定。申请人需在 pre-IND 阶段与 FDA 充分沟通。 更广泛地看，这份征求意见稿对中国 CRO 行业也提出了一个值得思考的问题—— 当常规动物毒理试验标准组合不再是制式化的“刚需”，我们面临的真正挑战在于： 申请人如何基于靶点特征和分子结构进行合理化设计（streamlined），而不仅仅是寻求“可以少做了”的豁免； 对于 CRO 而言，非临床业务结构将如何演变、试验设计应如何优化，才能完成从“试验执行者”向“风险评估与策略制定者、战略共生者”的转型？ 这或许是一个更长远的趋势命题。 未解之问 征求意见稿留下的待解的科学问题 尽管征求意见稿为肿瘤药物生物制品给出了简化路径的建议，仍有一些关键问题悬而未决。 仅用一种啮齿类完成 1 个月和 3 个月一般毒理研究的局限性？ 对于创新靶点的生物制品，当类效应数据积累不足、WoE 证据链尚不完整时，仅采用啮齿类开展 1 个月和 3 个月一般毒理研究的局限性便无法回避：啮齿类在心血管毒性评价、临床病理动态监测等方面存在固有的检测盲区，且更高的免疫原性可能干扰暴露量和毒性评价的可靠性，临床转化中安全窗估算和种属特异性毒性的区分也面临更大的不确定性。 WoE 的依据和标准能否做到“个性”和“科学”？ 征求意见稿列出了 WoE 可包含的四个信息维度，但未给出「充分」的判定标准。申请人如何构建一份「充分」的 WoE，需要在 pre-IND 会议中提前确认。在实际审评中，不同审评人员对同一份 WoE 的判断可能存在差异。 NAMs 的角色如何定义？ 征求意见稿将 NAMs 定位为「适当补充」（supplemented，as appropriate）而不是动辄被过度解读的“替代”。在未来监管实践中，NAMs 能否逐步从补充手段升级为 WoE 的必要组成部分，将取决于研究者对特定 NAMs 方法之科学使用场景（COU）的清晰定义，以及在科学设计、数据解读与转化价值方面所形成的客观认知。与此同时，FDA 于 2026 年 3 月发布的 NAMs 指南征求意见稿也在并行推进，两者之间的衔接值得持续关注。 ADC的「载荷已充分表征」边界在哪里？？ 征求意见稿以「same payload as in approved ADCs」作为充分表征的例证，但未明确：同一载荷的不同药物抗体比（DAR）是否仍算「充分表征」？载荷的连接子不同是否影响判定？同一载荷不同偶联位点的 ADC 呢？这些实务问题在当前征求意见稿中都还是空白，需要申请人和 CRO 基于产品特征做出科学的设计。 非终末解剖（non-sacrificial）1 个月毒理研究的操作细节？ 征求意见稿允许 PD-(L)1 单抗的 1 个月毒理研究设计为非终末解剖，但未给出具体设计建议。动物如何处置？恢复期观察如何安排？与 3 个月研究的时间衔接如何规划？这些都需要进一步的技术指南或实践积累。 指南适用范围的扩展性？ 征求意见稿提到申请人可为「本指南未描述的产品类别」提出替代方案，包括非终末解剖毒理研究、替代研究设计和 WoE 风险评估。这一「开放条款」意味着 T 细胞衔接器之外的双抗、抗体片段、纳米抗体等产品，理论上均可尝试论证简化路径。但获批的可能性，取决于论证的质量和审评方的判断。 最后，回到这份征求意见稿的根本立场：减少动物使用、加速药物开发、不妥协患者安全。三个目标之间如何平衡，特别是在 I 期-III 期临床试验期间涉及到复杂的工艺变更时，不仅取决于 FDA 的审评实践，也取决于行业提交的 WoE 质量。监管标准的塑造，从来不只是监管机构的事。 参考资料：
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