8月19日，NMPA发布通知件，湖南明瑞制药的蔗糖羟基氧化铁颗粒在列，这一品种颗粒剂是首次失败，但其咀嚼片已经有多家企业失败，蔗糖羟基氧化咀嚼片仿制艰难已经业内出名，看起来颗粒剂也不简单。蔗糖羟基氧化铁咀嚼片，原研企业Vifor Freseniu，该药2013年就在美国上市（Velphoro），后续2014年上市了颗粒剂，都叫Velphoro，咀嚼片和颗粒剂区别在于给药方式，咀嚼片2023年就已在国内上市，颗粒剂则一直未进入国内。
这么多年过去了，全球中、美、欧主流审评体系里，Velphoro都没有仿制药上市，足见其难度。虽然蔗糖羟基氧化铁没有化合物专利，但是Velphoro的专利全球布局197项，覆盖37个国家/地区，美国橙皮书可查到12项专利，到期时间最长至2034年，美国TEVA公司跟Vifor Freseniu就干过一仗，最终法院判TEVA公司侵权，禁止提前仿制Velphoro。至于国内的专利，Vifor Freseniu公司只登记了“包含磷酸盐结合剂颗粒的药物组合物（ZL201480065206.0），到期日2034年，相对的国内企业仿制发的都是4.2类声明（仿制药未落入中国上市药品专利信息登记平台收录的被仿制药品相关专利权保护范围）。对一般的仿制药而言组合物专利企业总归各有各有的办法规避，但是这款高难度制剂，规避起来可就难了，再加上中间体、代谢产物、晶型、制备方法、检测方法等的专利就不包含在专利声明范围内，变动一点都有可能影响生物利用度。另一方面，这款制剂的技术壁垒真的很厚，简单来说就是，复杂的原料药、复杂的制剂、复杂的质量研究和复杂的体外BE试验。FDA就蔗糖羟基氧化铁咀嚼片发布指导原则，颗粒剂相比除了制剂上有区别，其他都是同等难度，而制剂上咀嚼片好歹有指导原则，颗粒剂只能依托咀嚼片来进行。蔗糖羟基氧化铁几乎不入血，体内生物利用度试验主要靠得就是测血药浓度，对一款几乎不入血的产品而言，测血药浓度毫无意义，FDA针对Velphoro发布了产品特定BE指南，列出两项体外试验，试验设计细节参考的是司维拉姆等品种无体内BE的情况下，可想而知，不确定性增加。颗粒剂、咀嚼片这类口服固体制剂，原料药质控、制剂工艺、体外评价方法搭建，每一环都决定申报成败。9 月 4‑5 日苏州 CMC 药博会同期固体制剂大会，聚焦仿制药工艺开发、质量研究、特殊体外评价、产业化放大等实操议题，汇聚众多工业界技术负责人，共同探讨固体制剂研发与申报中的各类现实难题。说回湖南明瑞制药，该家公司还提交了蔗糖羟基氧化铁咀嚼片的上市申请，目前还在评审，且它家原料药也已经登记，是原料药和制剂共同开发。目前还有5家企业的上市申请正在走审评流程，除了丽彩外均是咀嚼片，而丽彩的咀嚼片已经暂时折戟了。正大天晴已经进入了资料发补阶段，最有希望获批，拿下这款仿制药，必将引发热议。
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