一、引言

残留溶剂是原料药及制剂质量控制中的重要杂质类别，直接影响药品的安全性。根据ICH Q3C指导原则及2025年版《中国药典》的相关要求，残留溶剂的研究和控制已成为药品注册审评中的重点关注内容。据统计，国内CDE审评中约70%的发补、退审问题均由杂质研究不完善引发。其中，残留溶剂研究不充分、控制策略不合理是常见的发补原因之一。

在药品注册申报中，一个核心问题经常困扰研发人员：残留溶剂的研究究竟要追溯到工艺的哪一步？ 是仅在终产品中控制即可，还是需要向上追溯至起始物料甚至更早的步骤？本文结合ICH Q3C指导原则、CDE最新发布的残留溶剂共性问答以及实际发补案例，对这一问题进行系统梳理和分析。

二、法规框架与核心原则

2.1 主要法规依据

残留溶剂研究的核心法规依据包括：

ICH Q3C（R9）《杂质：残留溶剂的指导原则》 ：将常用有机溶剂按危害程度分为1类、2类、3类及无足够毒理学数据四类，并规定了各类溶剂的允许日暴露量（PDE）和浓度限度。

《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》 （2005年发布）。

2025年版《中国药典》通则0861残留溶剂：与ICH Q3C（R9）全面协调。

CDE《化学药物残留溶剂的风险评估和控制的共性问题（征求意见稿）》 （2026年1月发布）。

2.2 核心原则：从源头到终产品的全链条控制

残留溶剂研究的核心逻辑是“从源头到终产品”的全链条控制——从起始物料带入的溶剂、各工艺步骤使用的溶剂、副反应生成的溶剂，到终产品中残留的溶剂，均应进行系统的评估和追踪。影响终产品中残留溶剂水平的因素较多，包括合成路线的长短、有机溶剂在各步骤中的使用情况、后续步骤对之前溶剂的影响、中间体的纯化方法和干燥条件、终产品精制方法和条件等。

残留溶剂的研究不应简单照搬国家标准，而应根据具体工艺特点“量身定制” 。同一种化合物采用不同工艺可能使用不同有机溶剂，即使同一条合成路线也可能采用不同的有机溶剂。

三、残留溶剂研究应追溯至哪一步——分步解析

3.1 “最后一步”的界定

在讨论残留溶剂研究范围时，首先需要明确“最后一步”的概念。根据CDE最新发布的残留溶剂共性问答，“最后一步”是指原料药生产工艺中最后一道涉及溶剂的工艺步骤，不区分其所属单元操作类型（如化学反应步骤或纯化步骤） 。这意味着，无论是最后的化学反应、结晶、重结晶还是其他纯化操作，只要涉及溶剂的使用，均属于“最后一步”的范畴。

这一界定对残留溶剂的控制策略具有决定性影响。

3.2 1类溶剂：全链条追溯，最后一步必须定入标准

1类溶剂（如苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等）是应避免使用的溶剂。根据CDE要求：

原则上不应使用1类溶剂。仅在特殊情况下（如生产有显著治疗优势的药物而无法找到替代溶剂时），经合理评估并提供充分依据后方可使用。

生产工艺所涉及的1类溶剂，无论是何种来源均应进行研究并控制。

用作合成物料或反应溶剂的1类溶剂，以及副反应生成的1类溶剂，应根据其在生产工艺中的相关步骤，在合适的起始原料、中间体或原料药成品质量标准中进行控制。

若在原料药生产工艺最后一步中使用或生成，必须定入原料药注册标准。

对于来源于其他溶剂的1类溶剂（即作为杂质存在于其他溶剂中），若在来源溶剂的内控标准中已进行控制且限度不高于ICH Q3C规定的浓度限度，可不定入质量标准。

小结：1类溶剂的研究需追溯至所有涉及该溶剂的工艺步骤，包括起始物料、中间体及成品，最后一步使用或生成则必须定入注册标准。

3.3 2类溶剂：最后一步必须定入，上游可基于数据豁免

2类溶剂（如乙腈、二氯甲烷、甲苯等）是非基因毒性动物致癌物或具有显著但可逆毒性的溶剂。根据CDE要求：

应对生产工艺中所涉及的全部2类溶剂进行研究。

在原料药生产工艺最后一步中使用或副反应生成的2类溶剂，应定入注册标准。

在最后一步之前使用或生成的2类溶剂，若已在相应起始原料、中间体或原料药成品中经验证的方法证明该溶剂的残留量不高于ICH Q3C方法一规定浓度限度的10% ，可不定入质量标准控制。但需提供连续6个中试规模批次或连续3个商业化规模批次的检测结果作为支持性依据。

2类溶剂的限度制定通常按日给药量10g计算，若实际日给药量超过10g则需进一步收严。

小结：2类溶剂的研究需覆盖全部使用该溶剂的工艺步骤，但控制策略分两层——最后一步必须定入标准；上游步骤若残留低于限度10%且有批次数据支持，可不定入标准。

3.4 3类溶剂：最后一步定入，上游可适当放宽

3类溶剂（如乙醇、丙酮、乙酸乙酯等）毒性较低。根据CDE要求：

原料药生产工艺最后一步使用或副反应生成的3类溶剂，应定入注册标准。

由工艺路线上游步骤引入的3类溶剂，可参考2类溶剂的要求结合风险评估采用适当放宽的控制策略。

建议控制限度为0.5% ，如设定更高的限度应提供充分理由。

建议采用专属性方法（如气相色谱法）进行研究。仅在原料药生产工艺最后一步仅涉及3类溶剂，且之前步骤中使用或产生的其他类溶剂可证明被稳健去除的情况下，方可使用非专属性方法（如干燥失重）。

小结：3类溶剂的研究同样需追溯至所有使用步骤，最后一步必须定入标准，上游步骤可适当放宽控制。

3.5 起始物料和中间体：不能忽视的“上游”

在实践中，一个常见的误区是仅关注终产品中的残留溶剂，而忽视了起始物料和中间体中残留溶剂的研究。然而：

如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为起始原料，尤其是合成步骤较短品种的起始原料，需根据起始原料的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。

生产厂应对起始物料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）有全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制。

中间体的杂质控制应遵循“从源头到终产品”的全链条思路。

发补案例：某品种申报中，发补要求研究起始物料中丙酮的质量，提供相关研究资料并制定合理控制策略。起始物料中丙酮检测出约3%，后续工艺虽可清除至很小，但若不在起始物料中研究并控制，审评时仍会被质疑。审评建议在起始物料步骤增加丙酮的QRA研究，说明丙酮在整个反应过程中的转化和清除路径。

3.6 回收溶剂：需额外关注

当工艺中涉及溶剂回收套用时，残留溶剂的研究范围还需进一步扩展：

需要提供回收工艺的验证，结合回收工艺讨论杂质去除。

应对回收溶剂建立质量标准，对比新鲜溶剂质量标准分析回收溶剂质量标准的制定依据。

规定回收溶剂的使用规则与最大套用次数。

有发补要求提供回收溶剂的分析方法验证报告。

四、发补案例分析

4.1 常见发补问题类型

根据审评实践，残留溶剂相关的发补主要集中在以下方面：

（1）未针对工艺路线使用的溶剂进行研究

有的申报单位仅根据国家标准中制订的有机溶剂种类进行研究，忽略了与自行研制工艺的结合。例如，某注册分类6的原料药，国家标准未制定有机溶剂残留检查，而工艺中使用了甲苯、乙腈、二氯甲烷等二类有机溶剂及异丙醇作为重结晶溶剂，但申报资料中未进行有机溶剂残留研究。

（2）研究了但未在标准中制定检查

有的品种虽进行了较全面的研究，但未在标准中制定此项检查。例如，某原料药对工艺中使用的甲苯、DMF、氯仿及重结晶溶剂异丙醇均进行了研究且有检出，但标准中未制定检查。

（3）起始物料和中间体的残留溶剂研究不充分

这是当前发补中最为集中的问题类型之一。CDE经常要求“进一步完善起始原料、中间体的杂质分析和研究，关注各工艺杂质的跟踪研究”。

（4）回收溶剂控制策略缺失

涉及溶剂回收套用时，若未建立回收溶剂的质量标准和控制策略，容易被发补。

4.2 典型案例解析

案例一：起始物料丙酮残留未研究

某品种发补要求研究起始物料中丙酮，起始物料中丙酮检测出约3%。虽然该丙酮可在后续工艺中被清除，但审评仍要求提供丙酮在整个反应过程中的转化和清除研究，并制定合理控制策略。这一案例说明，残留溶剂的研究不能仅停留在终产品层面，必须向上追溯至起始物料。

案例二：标准制定与工艺脱节

某原料药国家标准未制定有机溶剂残留检查，申报单位因此未进行研究。但该品种工艺中实际使用了甲苯、乙腈、二氯甲烷等多种二类溶剂。审评认为，申报单位对国家标准与企业申报标准的关系理解有误——国家标准是最基本的标准，不可能涵盖所有情况，每个申报品种应根据具体工艺制定合理的质控方法及限度。

案例三：回收溶剂控制缺失

某工艺中涉及溶剂回收套用，但未对回收溶剂建立质量标准和验证回收工艺，被要求补充相关研究。发补要求包括：提供回收工艺验证、建立回收溶剂质量标准、规定使用规则与最大套用次数。

五、残留溶剂研究的系统化路径

基于上述法规要求和发补实践，建议残留溶剂的研究按以下路径系统开展：

5.1 第一步：全面梳理工艺中的溶剂使用情况

应从起始物料开始，逐一梳理每个工艺步骤中使用的所有有机溶剂，包括：

起始物料合成（如外购）中可能使用的溶剂；

各步化学反应中使用的溶剂；

各步纯化（萃取、洗涤、结晶、重结晶等）中使用的溶剂；

回收套用的溶剂。

5.2 第二步：按ICH Q3C分类评估

将梳理出的所有溶剂按ICH Q3C进行分类（1类、2类、3类、无足够毒理学数据），并明确各溶剂的PDE值和浓度限度。

5.3 第三步：制定差异化的控制策略

溶剂类别 最后一步 上游步骤 起始物料/中间体

1类 必须定入注册标准 应在合适的起始原料、中间体或成品中控制 需追溯并控制

2类 必须定入注册标准 残留<限度10%且有批次数据支持可不定入 需评估并必要时控制

3类 必须定入注册标准 可适当放宽控制 需评估

5.4 第四步：开展清除研究

对于上游步骤引入的残留溶剂，应开展清除研究（清除因子研究），证明其在后续工艺步骤中能够被有效去除至可接受水平。清除研究应覆盖从溶剂引入步骤到终产品的全过程。

5.5 第五步：分析方法开发与验证

根据控制策略的需要，开发并验证相应的残留溶剂检测方法。2025年版《中国药典》通则0861已与ICH Q3C（R9）全面协调，分析方法应满足相关要求。

5.6 第六步：稳定性研究

在稳定性研究中考察残留溶剂的变化情况。

六、结语

残留溶剂的研究不应局限于终产品，而应贯穿从起始物料到终产品的整个生产工艺链条。具体到“研究到第几步”：

1类溶剂：需追溯至所有涉及步骤，包括起始物料、各步中间体和成品，最后一步必须定入注册标准。

2类溶剂：需覆盖全部使用步骤，最后一步必须定入注册标准；上游步骤若残留低于限度10%且有批次数据支持，可不定入。

3类溶剂：需覆盖全部使用步骤，最后一步必须定入注册标准；上游步骤可适当放宽。

起始物料：需根据其制备工艺评估可能存在的残留溶剂，必要时在终产品中一并控制。

回收溶剂：需额外建立质量标准和验证回收工艺。

在实际操作中，研发单位应根据具体工艺特点进行“量身定制”的研究，而不能简单照搬国家标准。只有这样，才能有效避免因残留溶剂研究不充分而导致的审评发补，确保药品注册申报的顺利进行