关键词：仿制药质量控制 对比研究 桥接 工艺研究与验证

新版《药品注册管理办法》提出了“仿制药”的概念，其内涵与外延跟之前的“已有国家标准药品”没有任何不同，只是定义称谓的变迁。但事实上，这又绝非单纯定义概念的变化，这一概念的提出与其所处的历史背景密切相关，是对药品研发规律、药品质量及其形成过程认识的不断深入以及药品监管理念不断发展的真切反映，这种理念的提升在新版《药品注册管理办法》中对仿制药注册申请的要求中得到了充分体现。其深刻的含义值得进一步深入思考。

一、从“终端控制”到“全程控制”

单从词义上看，“已有国家标准药品”的概念凸显了“标准”，强调了质量标准作为药品质量的终端控制手段，在把控药品研发和药品生产质量中的重要作用，但在某些研发者当中曾一度诱发了“仿品种就是仿标准”的意识。在当时仿制药的注册申报中，样品制备后按“国家标准”检验合格即认为是仿制成功的现象较为普遍。

事实上，药品质量不是通过标准检验注入到产品中，而是通过设计和生产赋予的，药品的制备过程即是药品质量形成的过程，药品质量作为药品的内在品质要在制备过程结束后通过质量标准的检验才能展示出来，并通过适宜的包装和贮藏条件得以保持，强调终端控制措施的同时，更需关注制备工艺的条件、参数等因素对产品质量的影响，确立由各种影响质量的关键因素和参数范围组合形成的“设计空间（Design Space）”，并在生产中按GMP要求付诸实施，以从根本上把控其质量。“仿品种不是仿标准”的提出正是在当时环境下纠正注册申请人和药物研发者认识和实践上偏差的一种举措。

“仿制药”的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，从某种意义上讲，此概念的提出体现了药品质量的监管从质量标准的单一终端控制，到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。新版《药品注册管理办法》中工艺验证、生产现场检查、“三合一”等要求的提出正是这种理念在法规中的体现。

二、“仿品种不是仿标准”与“仿品种首先要关注标准”

“仿品种不是仿标准”的提出在当时特定背景下确实起到了“纠偏”的作用，但在目前，有些研发者借此过度淡化了药品标准在药物研发中的重要作用，没有及时跟进国内外同品种质量控制的新趋向，致使仿制药水平未能得到应有的提高，杂质水平、释药特征、晶型、粒度等重要质量特征的控制与国际水准呈现出较大差距；更有甚者，抛开标准搞仿制，甚至样品达不到国家标准要求时，以“仿品种不是仿标准”为由，毫无道理地“修订”国家标准使“拟定标准符合样品要求”。导致了另一极端现象的出现。

毋庸置疑，质量标准是标准化监管药品质量的重要手段，质量标准的控制要素及其把控药品质量的理念、方法、措施等是世界各国药学工作者在药品科研、生产、监管和临床应用方面长期实践探索和理论探讨的结晶和共识；药品研发是一项多专业参与的系统工程，具有长期性和复杂性，其研发历程是一个在安全性和有效性试验结果引导下不断提升药品质量的过程，质量分析数据与安全性、有效性信息之间的关联性是建立质量标准的重要依据，药品质量标准是其安全性、有效性、质量控制信息的高度体现，既包含了该药物具体特征的质控要求，也在某种程度上反映了该类药品质量控制的普遍要求，一则完善的质量标准是该品质量特征共性与个性的辩证统一。

在“质量源于设计（QbD）”理念得到普遍重视的今天，质量标准的作用非但没有受到削弱，反而益显其重要性，质量作为产品的内在品质是抽象的，只有通过质量标准的检验才能将产品的内在质量展示出来，通过求证产品质量特征与安全有效性以及工艺条件和参数与质量指标间关联特性，确立“设计空间”并探求最佳参数范围，方可从生产过程确保产品质量，因此，质量标准作为药品质量的终端控制手段绝非仅在药品生产的终点起作用，在药品研发整个过程中都发挥着“质量显示器”的重要作用，“质量源于设计、过程决定质量、检验揭示品质”将是药品研发过程中科学的世界观和方法论。

另一方面，质量标准的检验作为药品质量的终端控制手段，是药品投放市场的最后一道防线，截至目前，即使建立了十分完善的过程控制体系，也没有一家公司或某个产品可以放弃质量标准的放行检验，直接将产品投放市场。在国内外的药品监管中，法定标准的质检结果是判定其质量优劣的法定依据，质量标准在保证公众用药安全有效方面发挥着不可替代的作用，具有强制性和约束力。

同其它任何事物一样，药品质量标准也需要随科学的发展而不断提高，一般情况下，国内外药典标准以及企业放行标准和货架期标准的更新是对该品质量控制认识的不断深入、药品质控理念的不断提升、临床应用中安全性有效性的新变化等重要信息在其质量控制中的体现，因而同品种乃至同类品种国内外质量标准概况应是药品研发和评价中的重要参考。

比如，阿奇霉素及其制剂的质量标准，在国外药典的早期版本，并未对有关物质做出特别要求，但在目前，欧洲药典6.0版（HPLC法）要求杂质总量不得过3.0%，同时规定杂质B≤2.0％，杂质A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P≤0.5%，杂质D和J之和≤0.5％，其它任一杂质≤0.2％；USP31采用HPLC法UV检测和电化学检测两种方式控制有关物质，要求杂质总量≤2.0%，同时规定四种特定杂质限度在≤0.15%－0.3%之间，其它任一杂质≤0.2％；而中国药典则仍采用TLC法控制有关物质，仅要求最大杂质≤2%，其它单个杂质≤1%,没有控制特定杂质，无法控制总杂质。

可见，仿制一个品种或评价一个仿制药，首先了解国内外同品种或同类品种质量标准，跟踪国际前沿质量控制信息，并用于指导研发和评价，是由“低水平重复”走向“高水平仿制”的有效途径之一。

三、“探索性研究”与“对比性研究”

新版《药品注册管理办法》中，“仿制药”涵盖的范畴较以前没有任何变化，但实际上，除新的化合物实体外，其它各注册分类药品的研发和评价思路与仿制药有很多类似之处，或归之为广义的“仿制药”，与国外所谓“非专利药”概念基本类似，只不过与“仿制药”不同的是要仿制的不是与上市药品完全一致的品种，在剂型、盐（碱）基、给药人群、给药途径等方面与上市产品有所不同，根据这种“不同”的程度而划分为不同的注册分类。仿制型药物的研发实质上即是以上市产品为基础，评估、求证这种“不同”会给其临床应用带来多大影响，以相应的研究工作来证明这种“不同”在安全性和有效性方面不会产生负面影响，以便桥接上市产品的相关信息。

如注册分类3品种，因用药人群由国外变化为国内，研究中除对比研究其物质基础、质量特征与国外上市产品是否“一致”之外，还要通过人体药代、验证性临床试验等来求证其体内过程是否存在种族差异等，以保证其在国内上市的安全有效和质量可控。

就研发工作的总体思路而言，创新药是通过系统的探索性研究来证明其安全有效性；仿制药则是通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。探索性研究和对比性研究是药品研发中两种不同类型的思维模式，在药物研发中往往结合运用，而不是独立实施。事实上，即使仿制药也难以与上市产品完全一致，其间的差别，如出现的新杂质等情况，则需用探索性研究的思路求证其安全性以及可接受的限度；创新药的安全有效性往往也是通过与已上市产品的“对照”或“对比”研究而得到确认的。

因此，并非创新药只适用探索性研发思路，仿制型药物只适用对比性研发思路，尤其在我国，市售药品的上市背景和上市基础存在较大差异，如地标升国标品种与进口药之间，在有些品种的仿制研究中可能需要更多的“探索性研究”以充分把握其安全有效和质量可控的属性。

四、“立题合理性”与“仿制基础的可靠性”

仿制药的研发要不要考虑“立题依据”？答案在某种程度上曾是不明确的，认为已上市药品经过了监管部门的审评审批，其有效性和安全性已经过大规模临床应用的验证，即“存在即是合理”，仿制研究只需关注其一致性，立题依据不是需要考虑的问题。事实并非完全如此，首先，我国药品上市的监管走过了一个逐步完善过程，药品不良反应的监控也在不断完善当中，市售药品的上市基础和背景参差不齐，以往临床使用中的ADRs是否得到有效监控没有确切答案，因此，有些品种的仿制研发需要进行必要的上市基础和背景的分析、药物流行病学的充分调研、ADRs的统计分析甚至必要的非临床基础研究等作为立题研发的支持。

其次，任何一个药物的上市都是风险\利益综合权衡的结果，这种利弊权衡具有一定的历史性，与当时历史背景密不可分。如注射用盐酸米诺环素上市于上世纪70年代初，在当时抗感染药物选择范围有限的情况下，尽管本品不良反应发生率高（11.7％－83.3％），但经利弊权衡，作为治疗某些感染的“孤儿药”仍存在批准上市的必要性，为确保安全性，严格控制了其临床使用：仅在口服剂量无法达到或不能耐受时肠外使用，避免快速给药；如有可能，尽量替换为口服。但目前，已有较多安全高效抗感染药物可供选择，部分国家该品种已撤市的情况下，没有必要耗费大量资源再研发批准一个存在较大安全性隐患的药物上市。新版《药品注册管理办法》第83条明确规定：已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。值得予以充分关注。

参比品是仿制药研发的标杆与基础，因此在求得与上市产品物质一致质量等同时，参比品的选择至关重要，尤其在我国，目前尚无权威“橘皮书”目录可供参考，即使同一品种，市售品的质量水平也有较大差别，如误选较差产品为参比，其中的不良因素在仿制过程中可能被传递甚至放大，严重桎梏仿制水平的提高。一般来讲，建议首选已进口原研产品，其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。

人体生物等效性试验与质量对比研究的参比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础，某些情况下还可规避人体试验中的安全性风险，验证相关质控项目（如释放度、溶出度等）的体内外相关情况。

五、工艺研究与工艺验证

新版《药品注册管理办法》对仿制药工艺研究和申报程序提出了一些新要求，工艺验证、生产现场的检查、“三合一”等要求的提出，使得仿制药工艺研究工作全部前置，申报工艺与商业化生产直接对接，申报前即应完成在实际生产设备上的工艺放大与工艺验证，这对于保证质量研究与临床研究用样品与大生产样品质量一致，确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量合格的产品等方面具有重要意义。

新药研究具有明显阶段性，初始阶段，以打通路线，拿到目标化合物为主要目的，甚至不计成本，通过对目标化合物药理毒理等方面的筛选，确定了其开发价值后，随着研究工作的推进，会对制备工艺不断优化，进而通过放大试验与工艺验证实现工业化生产；仿制药的工艺研究因其目的明确，阶段性研究工作较为集中，打通工艺、优化工艺、放大试验与工艺验证集中在同一时间段完成。

因此，研究资料应以中试以上规模的工艺研究资料为主要内容，研究内容相当于新药研究中不同研发阶段工艺研究的缩影，包括：制备工艺的选择、工艺的优化及过程、工艺控制参数的确定、工艺数据的积累、工艺放大研究与工艺验证以及工艺参数与产品质量特征的关联性。

小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。因此，需要关注小试研究是否充分、中试的设备流程是否与大生产一致、关键工艺及关键参数是否进行了验证、生产现场检查与样品抽检是否合格，同时需要了解并说明确保每个工艺步骤成功的过程控制的要素有哪些？商业化规模与申报资料中批次的规模相差有多大？仪器、设备是否采用相同的设计和操作原则？工业生产中如何通过工艺参数的控制和GMP的实施来保证产品质量等。工艺路线及反应条件是终产品有关物质、残留溶剂等质量特征的决定因素，因此对于原料药仿制，选择工艺路线除从收率、成本、“三废”处理、是否适合大生产等方面进行分析外，还需要结合杂质分析等方面综合考虑。

具体研究中，通常以“质量风险分析（Quality Risk Analysis，QRA）”的方式来对工艺进行优化与验证。包括：关键工艺参数（Critical Quality Attributes，CQAs）的评估以及可接受的操作范围；辅料、原料药、包装材料质量标准的评价及其对产品质量的潜在影响；每个工艺步骤的评估、可能影响产品质量的工艺步骤的确定以及可接受操作范围的制定。尽量降低放大与验证过程中的失败风险。一般说来，工艺验证包括粗放度（Robustness）验证和重现性（Reproducibility）验证，前者采用三个生产批次进行，其中一批是在已确定好的最佳参数点上进行生产，另两批分别在所确定的参数范围的上下限上进行。目的是考察生产工艺在一定的范围内变动时，是否仍能生产出合格的产品。后者则是均按照最佳的参数进行连续生产，批次根据工艺的复杂程度而定。

六、桥接的研究思路、对比的研究策略

仿制药研发的目标是设计并生产出可以替换已上市产品的药品，通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性，化学结构一致、质量等同是这种桥接的前提和基础，因此，新版《药品注册管理办法》明确提出了与上市产品进行质量对比研究的要求。物质基础的一致性包括分子结构（骨架结构、空间构型）、聚集状态（晶型、结晶溶剂等）等方面的一致；质量特征的等同性需要重点求证杂质组成、粒度分布、制剂性能、释药特征等主要质量特征的等同性。

有关物质的对比不仅仅靠保留时间的比较确认其杂质的一致性，还要通过LC-MS、LC-DAD等手段，结合其色谱行为、分子量、分子碎片、UV吸收特征，条件允许时，可通过杂质对照品的加和试验等手段等，综合说明其物质一致性。对于难溶性药物的固体口服制剂以及调释制剂，其溶出度（释放度）的研究应能说明其体外释药特征的“一致”或“等同”，并推测其体内释药特征的等同，以减少人体生物等效性研究中的风险，尤其对于如果其体内释药特征与上市产品不等同会导致安全性隐患的品种来讲，这些研究更有必要，还需要进行动物药代的对比研究，以进一步规避人体研究中的风险。

体外溶出度（释放度）研究中仅仅按质量标准进行单一测定方法的溶出数据和溶出曲线的对比是不够的，还需进行水、pH值3和pH值6.8缓冲液等溶剂中的溶出数据和溶出曲线的对比，并以统计学方法求证溶出参数（如f因子、weibull分布函数的尺度参数、位置参数和形状参数）、释药模型间的差异，通过综合分析，探求其释药行为的一致性。

需要说明的是，一些上市基础较差的品种，如穿琥宁、炎琥宁、新鱼腥草素钠、呋苄西林等注射剂，虽上市已久，但当时的基础研究和临床研究均不够严谨和规范，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证，加之，没有国外用药经验和质量控制方面的参考，以往国内临床用药不良反应监测体系的不完善，其本身引发的不良反应是否被人们充分掌握难以确定，上市产品的杂质含量已明显高于FDA、ICH等的相关规定，研发中仍以上市产品的杂质水平作为其合理性的参照显然是不够的。

对比性的质量研究说明了仿制药与上市产品的质量等同性，但这是一种静态状况下的情况反映，样品制备后初期的质量等同难以推断贮藏条件下整个有效期内仍能保持其质量等同性。尤其对于制剂来讲，处方组成与上市产品不完全相同，即主药所处环境不同，其降解动力学是否存在差异需要研究求证。经过稳定性的对比研究（影响因素试验、加速试验等），主药化合物与辅料进行充分的接触和作用后，通过杂质产生的种类、个数及含量等方面的对比，分析其降解动力学的异同，考证动态状况下的质量等同性，可为桥接上市药品安全有效性、贮藏条件及有效期奠定坚实基础和科学依据。